TACE 聯合阿帕替尼治療中晚期肝癌的臨床研究

韓緒生， 凌 冰， 楊 勇， 喬風雷， 趙東波

肝癌是第二大最常見的癌癥死因，其中90%以上是HCC， TACE 是控制HCC 的首選方式，適用于無法進行腫瘤切除或肝移植的患者［1-2］，是中晚期肝癌的一線治療方法。 TACE 可阻斷肝癌細胞的血供，但因肝臟血供較為豐富，同時腫瘤可形成新生血管及側支循環，導致患者預后不良［3-4］。 阿帕替尼可抑制細胞遷移、增殖和腫瘤微血管密度，臨床試驗已經證明了阿帕替尼治療HCC 的有效性，亦有研究表明阿帕替尼治療晚期肝癌的有效性和安全性［5-6］。 本研究比較單純TACE 治療與TACE 聯合阿帕替尼治療在中晚期肝癌患者中的臨床療效及安全性。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究已經醫院倫理委員會批準。 回顧性分析2017年3月至2018年10月我院收治的40 例肝癌切除術后出現殘癌或復發灶的患者的病歷資料，采用TACE 聯合阿帕替尼治療，作為觀察組。 并收集同期采用單純TACE 治療治療的同類患者40 例作為對照組。 所有患者均符合原發性肝癌診療規范（2011年版）［7］中原發性肝癌的診斷標準，所有治療方案均經過患者本人及家屬知情同意并簽署知情同意書，所有患者均符合以下納入及排除標準。 納入標準：年齡18～65 歲，肝癌切除術后出現殘癌或復發灶，預計生存時間＞3 個月，根據改良實體瘤療效評價標準（mRECIST）至少含1 個可測量病灶。 排除標準：存在治療禁忌證者［7］，不能配合治療者，合并其他惡性腫瘤，有精神疾病病史，存在嚴重心、肺及腎臟疾病者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對照組患者單純采用TACE 治療，采用改良式Seldinger 技術穿刺，經股動脈穿刺，插入導管進行肝動脈造影，根據患者的病情決定化療藥物具體使用劑量和栓塞劑碘油的使用劑量。 將導管置入腫瘤的供給血管，注入化療藥物：表阿霉素（浙江海正藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20183145）30～60 mg、奧沙利鉑（江蘇奧賽康藥業股份有限公司）50 mg， 栓塞劑以碘油為載體混合化療藥物同時注入，以明膠海綿進行輔助栓塞。 術后所有患者均給予保肝、護胃、止吐等對癥支持治療。

觀察組患者在對照組治療方法的基礎上，于TACE 治療后3 d 給予甲磺酸阿帕替尼片（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產）口服400 mg 每日1 次，至下1 周期TACE 治療前3 d 停藥， 連續服用1 周后耐受良好患者調整劑量為500 mg/d，服藥期間患者出現與阿帕替尼相關的3/4 級不良反應時應調整劑量為250 mg /d 或者暫停用藥至癥狀緩解后繼續用藥。 并給予對癥治療。

兩組患者均于治療后1 個月復查增強CT 和/或MRI 檢查， 根據檢查結果評價肝臟腫瘤情況，決定后期復查頻率及是否需要再次進行TACE 治療，且再次TACE 治療需間隔30 d 以上。

1.2.2 療效評估及隨訪 兩組患者均于治療后3個月行增強CT 檢查， 靶病灶動脈期均無增強為完全緩解（CR）、靶病灶動脈期增強的直徑總和較前縮小30%或以上為部分緩解（PR）、靶病灶動脈期增強的直徑總和較前縮小不到30%或增大不到20%為疾病穩定（SD）、靶病灶動脈期增強的直徑總和較前增大20%及以上或有新生病灶為疾病進展（PD）。 客觀緩解率（ORR）為（CR+PR）／ 患者總數×100%，疾病控制率（DCR）為（CR+PR+SD）／ 患者總數×100%。 對比兩組患者的治療后3 個月的ORR 及DCR。 參照WHO 抗癌藥物急性及亞急性毒性反應分級標準對兩組患者的不良反應進行評價，記錄其不良反應發生情況，同時監測兩組患者治療前及治療后3 個月AFP 水平進行對比，并對兩組患者的預后情況進行隨訪，隨訪時間為12 個月。

1.3 統計學分析

應用SPSS 22.0 軟件進行統計分析， 定量資料采用均數±標準差（±s）表示，采用t 檢驗，定性資料采用χ2檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier 法進行分析，P＜0.05 被認為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

觀察組及對照組在性別、年齡、BCLC 分期、Child-Pugh 分級上無明顯差異（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料對比

2.2 療效

觀察組的ORR 率為47.5%，較對照組（25%）明顯提高（P＜0.05）。 觀察組的DCR 率為72.5%，對照組為52.5%，兩組患者的DCR 率無顯著差別（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者療效對比

2.3 不良反應

兩組患者發生的不良反應主要為乏力、骨髓抑制、胃腸道反應、高血壓以及皮膚反應，大部分為1、2 級不良反應，不良反應經對癥處理后好轉。 對照組無3、4 級不良反應。 觀察組有2 例病例出現3 度血液系統不良反應， 給予停用阿帕替尼及對癥處理后好轉，未見4 級不良反應出現。 觀察組的不良反應發生率高于對照組，其中高血壓（37.5%）、皮膚反應（32.5%）的發生率明顯高于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者不良反應對比 n（%）

2.4 AFP 水平對比

與治療前相比，兩組患者治療后3 個月的AFP水平均顯著降低（P＜0.05）。 治療后3 個月，觀察組的AFP 水平較對照組顯著降低（P＜0.05）。 見表4。

表4 治療前后兩組患者AFP 水平對比 ng/mL

2.5 生存分析

對兩組患者的生存情況進行為期12 個月的隨訪， 隨訪起始日期定義為行TACE 治療后第1 天，隨訪日期截止至患者死亡或隨訪期滿， 總生存期（overall survival， OS） 定義為隨訪起始日期至隨訪截止日期。 隨訪結束時，對照組生存11 例、死亡29例，觀察組生存22 例、死亡18 例，對照組中位生存時間為11 個月，觀察組中位生存時間仍估算。 觀察組生存情況顯著優于對照組（P＜0.05），見圖1。

圖1 兩組患者生存分析

3 討論

TACE 是目前臨床上治療中晚期HCC 患者的首選治療方案［8］。 然而TACE 是一種姑息性的治療方法，并不能根治HCC，其缺點在于大多數情況下無法實現腫瘤的完全壞死，從而導致患者遠期預后不佳。 為了盡可能的殺死腫瘤細胞，往往需要反復多次進行TACE 治療，但其療效仍有限，在初期緩解后仍有較高的復發率［9］。 阿帕替尼是新型的小分子酪氨酸激酶抑制劑， 抑制由血管內皮生長因子（VEGF）介導的細胞遷移、增殖和腫瘤微血管密度，并抑制腫瘤細胞的活性和轉移［5］。 研究顯示與單純TACE 組相比，TACE 加阿帕替尼治療可顯著改善患者的中位無進展生存期（mPFS）（17.2 比12.5 個月，P=0.041）， 并顯著增加了近期ORR 和DCR［10］。TACE 聯合阿帕替尼可顯著降低HCC 患者外周血AFP、VEGF 和CEA 表達［11］。 TACE 聯合阿帕替尼治療肝癌患者療效好，且不良反應輕．易耐受［12］。

本文觀察組采用TACE 聯合阿帕替尼的方法，與單純使用TACE 治療的對照組相比， 觀察組的ORR率（47.5%）較對照組（25.0%）明顯提高（P＜0.05）；觀察組治療后3 個月的AFP 水平較對照組顯著降低（P＜0.05）； 觀察組生存情況顯著優于對照組（P＜0.05）。 一項單中心隨機對照試驗顯示，對于中晚期肝癌，TACE 聯合阿帕替尼的療效優于單獨使用TACE，前者可以明顯延長患者的PFS，并具有安全性［13］。 一項回顧性分析顯示TACE 聯合口服阿帕替尼對中晚期HCC 的治療近期療效較好， 有望提高中晚期HCC 的療效，降低患者體內腫瘤負荷，提高患者帶瘤生存質量［14］。一項meta 分析顯示阿帕替尼聯合TACE 治療原發性肝癌比單純TACE 更能提高遠期臨床療效、延長生存時間，且未增加栓塞后綜合征，但也應注意藥物不良反應發生［15］。 本研究與既往研究結果相符合，說明采用TACE 聯合阿帕替尼治療中晚期肝癌比單純使用TACE 治療具有較好的療效，能使患者從中獲益，雖然觀察組的不良反應發生率較對照組升高（高血壓、皮膚反應的發生率明顯高于對照組（P＜0.05）），但大多數為1、2 級不良反應，患者可以耐受，3 級不良反應在停藥后可以恢復，未見4 級不良反應，不良反應可控制，具有一定的安全性。

綜上所述， 與單純使用TACE 治療相比，TACE聯合阿帕替尼治療中晚期肝癌具有更好的療效，不良反應可控制，具有一定的安全性。