經頸靜脈肝內門體分流術前外周血炎癥指標對術后肝性腦病的預測價值

于 翔， 謝 坪， 成思航， 曹 磊， 顧 露， 朱 玥

經頸靜脈肝內門體分流術（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS） 在門靜脈高壓及其并發癥，尤其是曲張靜脈再出血和頑固性腹水治療中具有十分重要的作用［1］。TIPS 術后最常見并發癥是肝性腦病（hepatic encephalopathy，HE），術后1年內發生率高達30%～55%，嚴重者約占10%且標準治療難以治愈，需要通過再次手術減小分流直徑解決［2-3］。 目前尚未發現確切藥物能有效降低TIPS 術后HE 發生率［4］。 因此，術前預估發生嚴重HE 風險并嚴格把握適應證，仍是減少HE 發生的唯一方法。HE 病理生理學機制仍不完全明確， 但研究表明全身炎性反應是重要驅動因素之一［5］。 全身炎性反應可通過血液檢測指標或基于炎性相關指標的評分系統，如超敏C 反應蛋白（hsCRP）、中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）、血小板/淋巴細胞比值（platelet-lymphocyte ratio，PLR）、全身免疫- 炎性指數（systemic immune- inflammation index，SII）、Glasgow 預后評分（GPS） 以及改良GPS（mGPS）等予以評價。 本研究旨在探討上述評分系統在預測TIPS 術后HE 發生中的價值。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2015年2月至2019年12月在四川省人民醫院接受TIPS 治療的肝硬化患者臨床資料。 共納入106 例患者，其中男75 例，女31 例；年齡20～81 歲，平均（53.3±11.6）歲。 納入標準：①穿刺活檢組織病理學結果證實或根據臨床表現、影像學檢查診斷為肝硬化；②保守或內鏡治療無效的急性或反復性食管和/或胃底靜脈曲張破裂出血；③頑固性肝硬化腹水或胸腔積液。 排除標準：①年齡＜18 歲或＞85 歲；②預期壽命＜3 個月；③嚴重心肺功能不全；④Child-Pugh 評分＞13；⑤門靜脈海綿樣變；⑥對比劑過敏；⑦影響穿刺的肝內占位、敗血癥或自發性細菌性腹膜炎。 本研究獲得醫院倫理委員會批準，所有納入患者均簽署知情同意書。

1.2 TIPS 術

根據術前增強CT 或MR 圖像設計穿刺路徑，穿刺成功并栓塞曲張靜脈后， 于肝內植入8 mm 直徑Viatorr 支架。 手術技術成功定義：門靜脈壓力梯度（portal pressure gradient， PPG）降 至≤12 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或較基線下降≥20%。

1.3 全身炎性反應相關血液指標檢測

術前3 d 采集患者血樣，常規檢測hsCRP 和白蛋白水平，以及白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞和血小板計數。 hsCRP、NLR、PLR、SII、GPS和mGPS 的計算和構建如表1 所示。

表1 基于全身炎性反應相關血液指標的評分系統

1.4 隨訪

所有患者均于TIPS 術后1 周出院，住院期間無HE 發生。 出院后患者常規接受乳果糖、門冬氨酸鳥氨酸顆粒（瑞甘）預防HE 發生，術后1 個月內限制蛋白攝入量，保持大便通暢。 術后1 個月及其后1年內每3 個月門診隨訪，同時在前6 個月每月電話隨訪HE 情況；1年后隨訪期延長為6 個月。隨訪內容：血常規、hsCRP、血氨、肝腎功能、肝臟超聲造影及1年1 次腹部增強CT，了解術后病情變化及支架通暢程度。 患者家屬均被告知密切觀察患者精神狀態（嗜睡、冷漠、明顯人格改變、不適當行為或對時間和空間定向障礙）， 如果患者精神狀態在隨訪期間發生任何變化，須立即與醫務人員聯系。 截至2020年10月，隨訪時間為12～70 個月。

1.5 統計學方法

采用SPSS 20.0 軟件進行統計學分析。 計量資料用獨立樣本t 檢驗，以均數±標準差（±s）表示；計數資料用卡方檢驗。 采用線性回歸法進行單因素分析， 單因素分析結果示P≤0.1 變量和臨床認為與HE 發生密切相關變量進入二元logistic 回歸， 進行多因素分析。 采用受試者工作特征曲線（ROC）計算曲線下面積（AUC），計算靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值以及準確度。 P＜0.05 認為差異有統計學意義。

2 結果

TIPS 術后24 例患者出現HE，發生率為22.6%（24/106）。 HE 組、非HE 組患者基線資料中性別、年齡、病因、Child-Pugh 評分、終末期肝病模型（MELD）評分以及大多數生化指標差異均無統計學意義（P＞0.05），但非HE 組患者hsCRP 水平顯著低于HE組［（2.3±3.0） mg/L 對（10.8±27.5） mg/L，P=0.007］，分流開放即刻PPG 下降百分比（PPG%）也低于HE組（0.35±0.13 對0.41±0.11，P=0.049）。 TIPS 術后HE組患者血氨水平相對非HE 組較高［（65.5±42.6） μmol/L對（59.3±36.3） μmol/L，P=0.483］，血清總膽紅素水平也相對非HE 組較高［（36.5±25.3） μmol/L 對（30.5±23.9） μmol/L，P=0.285］。 兩組間NLR、PLR、SII、GPS和mGPS 比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 IPS 術后HE 組與非HE 組患者臨床特征

單因素分析結果顯示， 納入的各風險變量與TIPS 術后HE 均無顯著相關性（P＞0.05）。 將單因素分析結果中P≤0.1 的Child-Pugh 分級和PPG%納入多因素分析，同時納入年齡、MELD 評分、hsCRP、血氨、總膽紅素等可能與HE 發生密切相關的變量，結果顯示hsCRP（P=0.025）、PPG%（P=0.022）與TIPS術后HE 呈密切相關性， 見表3；NLR、PLR、SII、GPS、mGPS 與術后HE 均無顯著相關性（P＞0.05）。

表3 單因素和多因素分析TIPS 術后HE 相關風險P 值

針對hsCRP、PPG%繪制ROC 曲線，獲得AUC值分別為0.649（P=0.027，95%CI=0.531～0.767）、0.635（P=0.035，95%CI=0.511～0.760），見圖1。 聯合陽性指標hsCRP 和PPG%構建預測模型，模型AUC值為0.723（P=0.001，95%CI=0.617～0.829）（見圖2），靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值、準確度分別為79.2%、64.6%、39.6%、91.4%、67.9%。 模型截點值為0.24。 根據模型構建TIPS 術后HE 預測方程式：ln（P/（1-P））＝-2.75－0.141×hsCRP＋5.348×PPG%。

圖1 hsCRP、PPG%預測TIPS 術后HE 的ROC 曲線

圖2 hsCRP 聯合PPG%預測TIPS 術后HE 的ROC 曲線

3 討論

既往許多研究試圖找出TIPS 術后HE 的預測因素，HE 史、年齡、較低PPG 和較高Child-Pugh 評分目前被認為是最有力的預測指標；高肌酐、低血鈉也被認為與HE 發生密切相關［6］。 現有研究表明全身炎性反應與HE 發生發展密切相關［5］。 Trebicka［7］研究指出肝硬化患者常繼發門靜脈高壓改變，而門靜脈高壓與腸道細菌移位關系緊密。 Kang 等［8］發現，無菌級小鼠肝硬化后氨水平升高是由小腸谷氨酰胺酶活化引起，不會導致全身性炎癥、神經膠質或小膠質細胞激活及神經炎性反應，而相似條件下普通小鼠肝硬化則可引起氨水升高伴與腸道菌群相關的全身和神經炎性反應，會導致HE 發生。該研究表明腸道菌群對于肝硬化HE 發生發展具有重要作用，炎癥是兩者橋梁。 腸道細菌移位所分泌的內毒素，刺激肝臟細胞分泌產生趨化因子和腫瘤壞死因子（TNF）α，除促進肝臟細胞凋亡和纖維化外，還可進一步促進炎癥發生發展［7］。炎癥過程中常伴有白細胞介素（IL）- 6 產生，而IL- 6 是促進C 反應蛋白（CRP）合成的重要因子之一［9］。Labenz 等［5］研究發現，除IL-6 和MELD 評分對顯性HE 發生具有較為理想的預測效能外，既往無明顯HE 患者中CRP 預測效能即AUC 值高達0.85。 因此，CRP 作為一種由肝臟細胞合成的急性時相反應蛋白，與HE 發生具有十分緊密的關系， 有潛能作為TIPS 術后HE 發生的預測因素。 本研究結果證實，hsCRP 是TIPS 術后HE的獨立預測因素。

TIPS 療效和不良反應與分流直徑密切相關，后者決定了術后PPG。 有研究表明直徑＞10 mm 寬分流和壓力＜12 mmHg 低術后PPG，可導致80%患者門靜脈肝灌注完全喪失［10］。 因此，TIPS 術后PPG 下降幅度過大，可引起肝細胞供血、供氧不足，肝細胞功能受損，導致肝臟解毒功能下降，大量未經代謝的血氨入腦，誘發HE 發生［11］。 本研究結果顯示，HE組患者分流開放即刻PPG%顯著高于非HE 組，PPG%是TIPS 術后HE 發生的獨立預測因素。 該結論與現有主流觀點一致。 本中心常規采用小球囊（6 mm）預擴張TIPS 通道，選擇8 mm 支架，取得了相對較低的術后HE 發病率。 Rossle 等［12］研究報道TIPS 治療225 例靜脈曲張出血患者，術后PPG 下降25%～50%，能在有效防止再出血的同時最大限度減少HE 和肝衰竭發生。

本研究顯示，TIPS 術前患者hsCRP 水平和分流后即刻PPG%與術后HE 發生密切相關。 根據多因素分析結果， 構建結合hsCRP、PPG%這2 項陽性指標的術后HE 發生預測模型， 結果模型靈敏度為79.2%，陰性預測值為91.4%，準確度為67.9%。根據模型構建的TIPS 術后HE 預測方程式推斷顯示，hsCRP 水平較高和PPG%較高提示術后發生HE 風險較大，臨床上除了關注分流直徑外，術前需加強對炎性反應的控制，監測炎信反應指標，以降低術后HE 發生，提高患者預后。

本研究中其他各評分系統與TIPS 術后HE 發生均未見統計學關聯。 分析原因，其他各評分系統更常見應用于惡性腫瘤預后研究，在TIPS 術患者中應用較少，也可能與研究樣本量有關，擬在后續研究中納入更多患者，進一步觀察各評分在TIPS 術后HE 患者中的應用價值。 本研究聯合術前hsCRP 和術后PPG%構建的預測模型具有較高的靈敏度與陰性預測值，有望進一步加以驗證與應用，以期最大限度改善TIPS 術后生活質量。