產(chǎn)前應(yīng)用低分子肝素對(duì)胎兒生長(zhǎng)受限的臨床療效及安全性分析

魏美蘭

（廣東省惠州市第六人民醫(yī)院 產(chǎn)科，廣東 惠州 516211）

0 引言

作為產(chǎn)科臨床常見(jiàn)的一類(lèi)并發(fā)癥，胎兒生長(zhǎng)受限（Fetal growth restriction，F(xiàn)GR）在歐洲地區(qū)的發(fā)生率約為10%，而發(fā)展中國(guó)家的發(fā)生率高達(dá)55%[1]。目前，關(guān)于國(guó)內(nèi)FGR 發(fā)病率的報(bào)道數(shù)據(jù)存在一定的區(qū)域特點(diǎn)，對(duì)胎兒的正常發(fā)育影響頗為明顯，甚至可能導(dǎo)致圍生兒死亡[2]。既往，針對(duì)FGR 的干預(yù)以藥物治療為主，如葡萄糖、丹參注射液以及維生素等，然而臨床效果欠佳[3]。故此，尋求一種更為積極有效的治療方式顯得尤為重要，亦是目前臨床研究的熱點(diǎn)。隨著近年來(lái)相關(guān)研究的日益深入，越來(lái)越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)治療FGR 的重中之重在于調(diào)節(jié)孕期血液高凝狀態(tài)，對(duì)胎盤(pán)血液循環(huán)進(jìn)行改善，從而促使其為胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育提供充足保障[4]。低分子肝素作為新型抗凝劑之一，具有顯著的抗凝作用，可有效抑制Xa 的活性，故此應(yīng)用于FGR 的治療中可能獲得較為理想的效果[5]。鑒于此，本文通過(guò)研究產(chǎn)前應(yīng)用低分子肝素對(duì)FGR 的臨床療效及安全性，旨在為臨床FGR 的治療提供科學(xué)有效的方案，現(xiàn)作以下報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將醫(yī)院自2017 年1 月至2020 年1 月收治的FGR產(chǎn)婦91 納入研究。將其按照隨機(jī)數(shù)字表法分作研究組45 例和常規(guī)組46 例。研究組年齡21～38 歲，平 均（29.15±4.02）歲；孕 周26～34 周，平 均（31.44±2.10）周；孕次1～4 次，平均（2.25±0.71）次。常規(guī)組年齡21～39 歲，平均（29.20±4.03）歲；孕周26～34 周，平均（31.50±2.12）周；孕次1～4 次，平均（2.27±0.72）次。兩組年齡、孕周及孕次比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），均衡可比。入選標(biāo)準(zhǔn)：①所有入選對(duì)象均和《婦產(chǎn)科學(xué)》第8 版[6]中所制定的胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)相符；②均經(jīng)產(chǎn)檢、B 超等確診；③均為單胎妊娠；④孕婦年齡≥20 歲。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他組織或（和）器官病變者；②對(duì)本研究相關(guān)藥物過(guò)敏者；③因其他原因引起的FGR；④神志異常或合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；⑤正參與其他研究者。所有入選對(duì)象及其家屬知情并在同意書(shū)上簽字，且經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方式

所有受試者均開(kāi)展基本治療，內(nèi)容如下：①營(yíng)養(yǎng)支持；②低流量吸氧；③補(bǔ)充微量元素；④氨基酸+林格靜脈滴注。研究組同時(shí)加用低分子肝素（河北常山生化藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20063910）治療。通過(guò)皮下注射給藥，選擇前外側(cè)/后側(cè)腹壁皮下組織作為注射部位，給藥劑量0.4mL/次，1 次/d。所有受試者均開(kāi)展2 周的治療。

1.3 觀察指標(biāo)

分析兩組臨床療效，治療前后臍動(dòng)脈血流參數(shù)水平，新生兒出生情況，不良妊娠結(jié)局發(fā)生情況等方面的差異。臨床療效評(píng)價(jià)主要是通過(guò)治療前后各項(xiàng)生長(zhǎng)發(fā)育參數(shù)實(shí)現(xiàn)，主要生長(zhǎng)發(fā)育參數(shù)涵蓋頭圍（HC）、腹圍（AC）、雙頂徑（BPD）以及脛骨長(zhǎng)徑（FL）。檢測(cè)時(shí)間為治療前1d 以及治療結(jié)束后1d，檢測(cè)儀器為Philips IU22 超聲診斷儀，具體操作遵循儀器說(shuō)明書(shū)完成。臍動(dòng)脈血流參數(shù)主要涵蓋搏動(dòng)指數(shù)（PI）、阻力指數(shù)（RI）以及收縮期血液流速高值（S）/舒張晚期血液流速高值（D）。檢測(cè)時(shí)間為治療前1d以及治療結(jié)束后1d，檢測(cè)儀器為Philips IU22 超聲診斷儀，具體操作遵循儀器說(shuō)明書(shū)完成。新生兒出生情況主要指標(biāo)包括出生胎齡、出生體質(zhì)量、身長(zhǎng)。不良妊娠結(jié)局主要囊括早產(chǎn)兒、新生兒窒息、急性胎兒窘迫以及足月低體重兒。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)處理軟件為SPSS 22.0，計(jì)數(shù)/計(jì)量資料以%/()表示，開(kāi)展χ2/t檢驗(yàn)。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的標(biāo)準(zhǔn)即P＜0.05。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組各項(xiàng)生長(zhǎng)發(fā)育參數(shù)評(píng)價(jià)

治療后研究組HC、AC、BPD、FL 均高于常規(guī)組（均P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 治療前后兩組各項(xiàng)生長(zhǎng)發(fā)育參數(shù)評(píng)價(jià)（cm，）

表1 治療前后兩組各項(xiàng)生長(zhǎng)發(fā)育參數(shù)評(píng)價(jià)（cm，）

注：與常規(guī)組相比，*P＜0.05

2.2 治療前后兩組臍動(dòng)脈血流參數(shù)評(píng)價(jià)

治療后研究組PI、RI、S/D 均低于常規(guī)組（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 治療前后兩組臍動(dòng)脈血流參數(shù)評(píng)價(jià)（ ）

表2 治療前后兩組臍動(dòng)脈血流參數(shù)評(píng)價(jià)（ ）

注：與常規(guī)組相比，*P＜0.05

2.3 兩組新生兒出生情況評(píng)價(jià)

研究組新生兒出生胎齡、出生體質(zhì)量、身長(zhǎng)均高于常規(guī)組（均P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組新生兒出生情況評(píng)價(jià)（ ）

表3 兩組新生兒出生情況評(píng)價(jià)（ ）

注：與常規(guī)組相比，*P＜0.05

2.4 兩組不良妊娠結(jié)局發(fā)生情況評(píng)價(jià)

研究組各項(xiàng)不良妊娠結(jié)局發(fā)生率均低于常規(guī)組（均P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組不良妊娠結(jié)局發(fā)生情況評(píng)價(jià)[(n)%]

3 討論

FGR 的發(fā)生主要是因孕婦胎盤(pán)螺旋小動(dòng)脈導(dǎo)致纖維蛋白原沉著、血栓以及血管硬化等異常情況，繼而引起營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)輸送至血管阻塞，進(jìn)一步促使絨毛間質(zhì)血管物質(zhì)傳輸受阻，最終引發(fā)FGR[7-9]。目前，臨床醫(yī)師主要是采用常規(guī)治療方案實(shí)現(xiàn)對(duì)FGR 孕婦的治療，然而大量研究報(bào)道證實(shí)，常規(guī)治療FGR 的臨床療效欠佳，新生兒胎齡延長(zhǎng)并不顯著，且出生體質(zhì)量偏低[10-12]。因此，尋求一種更為安全有效的治療手段成為產(chǎn)科醫(yī)生共同關(guān)注的熱點(diǎn)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，低分子肝素有利于改善高凝血液狀態(tài)，促使孕婦胎盤(pán)血供明顯增加，繼而促進(jìn)了物質(zhì)之間的交換，進(jìn)一步改善胎盤(pán)血灌注不足以及孕婦子宮環(huán)境，從而為胎兒的正常生長(zhǎng)發(fā)育起到積極促進(jìn)作用[13-15]。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后研究組HC、AC、BPD、FL均高于常規(guī)組。這在王俊虎等[16]的研究報(bào)道中得以佐證：低分子肝素治療組宮內(nèi)生長(zhǎng)受限胎兒治療后 的HC、AC、BPD、FL 分 別 為（28.65±0.78）、（27.12±1.46）、（7.87±0.42）、（5.82±0.35），均明顯高于常規(guī)治療組的（28.05±0.82）、（26.24±1.52）、（7.62±0.36）、（5.54±0.28）。這提示了產(chǎn)前應(yīng)用低分子肝素對(duì)FGR 的臨床療效顯著，有助于促進(jìn)胎兒的正常生長(zhǎng)發(fā)育。考慮原因可能在于：低分子肝素的應(yīng)用可有效阻斷纖維蛋白沉積在胎盤(pán)血管基底膜，進(jìn)一步促使血管阻力的下降，繼而有助于血液循環(huán)，改善胎盤(pán)微循環(huán)，從而實(shí)現(xiàn)為胎兒提供一系列營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的作用。且在和常規(guī)治療藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可通過(guò)差異性作用機(jī)制改善胎盤(pán)功能，為胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育提供良好的環(huán)境基礎(chǔ)。此外，低分子肝素可有效改善胎兒臍動(dòng)脈血流參數(shù)。考慮原因可能在于：低分子肝素可通過(guò)和抗凝血酶Ⅲ結(jié)合形成復(fù)合物，從而抑制血小板的凝聚，有助于凝血系統(tǒng)的激活，促進(jìn)血栓溶解，最終改善胎盤(pán)血供[17-18]。同時(shí)，該藥可發(fā)揮保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用以及局部抗炎功效，有利于子宮內(nèi)環(huán)境的改善，起到促進(jìn)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的作用。在和常規(guī)藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可加快血液循環(huán)，增加胎盤(pán)以及胎兒的血液灌注量，從而促進(jìn)胎盤(pán)營(yíng)養(yǎng)物的獲取，最終達(dá)到改善胎兒血流參數(shù)的目的。另外，研究組新生兒出生胎齡、出生體質(zhì)量、身長(zhǎng)均高于常規(guī)組。低分子肝素進(jìn)入人體后的主要作用之一是干擾纖維蛋白原的轉(zhuǎn)變，減少或避免纖維蛋白原大量沉積于胎盤(pán)血管基膜表層，有益于血管局部血液循環(huán)改善，從而為胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育創(chuàng)造一個(gè)有利的環(huán)境，最終可改善圍生兒結(jié)局[19-20]。本研究還發(fā)現(xiàn)了研究組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率均低于常規(guī)組，具有較好的安全性。考慮原因可能是低分子肝素不會(huì)通過(guò)胎盤(pán)屏障吸收，因此不會(huì)對(duì)胎兒的造成不利影響，十分安全有效，同時(shí)可改善胎盤(pán)微循環(huán)。

綜上所述，產(chǎn)前應(yīng)用低分子肝素對(duì)FGR 的臨床療效較為理想，且可獲得較為理想的安全性，具有較高的臨床推廣應(yīng)用價(jià)值。