預測陣發性心房顫動患者射頻導管消融術后早期復發風險的列線圖模型的構建

周曉娟 徐健 張理想 詹玲 趙梅

(1.安徽醫科大學護理學院，安徽 合肥 230022； 2.中國科學技術大學附屬第一醫院(安徽省立醫院)，安徽 合肥 230036)

陣發性心房顫動(paroxysmal atrial fibrillation，PAF)患者射頻導管消融術治療后早期復發率為45%，且與消融結果及長期預后有關[1-3]。識別PAF患者術后早期復發的風險概率，對改善患者臨床預后有重要的意義和必要性。目前國內有關PAF患者術后早期復發的相關研究多集中于風險因素的識別與評估[4-5]，尚無整合多個風險因素并進一步判別患者整體復發風險方面的報道。基于此，本研究回顧性地分析影響PAF患者術后早期復發的相關因素，并依此構建國內首個用于個性化預測PAF患者術后早期復發風險的列線圖模型，旨在為臨床醫務人員篩選術后早期高復發風險患者制定干預策略提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

以安徽省立醫院2017年11月—2018年8月首次接受射頻導管消融治療的PAF患者266例作為研究對象，其中男200例(75.19%)，女66例(24.81%)，年齡39～73歲[(54.53±6.26)歲]。納入標準：(1)符合PAF的診斷標準[6]；(2)符合消融適應證。排除標準：(1)先天性心臟病或瓣膜性心房顫動(房顫)患者；(2)甲狀腺功能及凝血功能異常的患者；(3)左心房血栓的患者。本研究通過本院醫學倫理委員會審批。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料

回顧性收集患者的臨床資料，主要包括性別、年齡、體質量指數(BMI)、房顫病程、CHA2DS2-VASc評分、心電圖f波類型、合并癥情況(高血壓、冠心病、2型糖尿病和腦梗死)、術前血漿N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)濃度、術前血超敏C反應蛋白水平(hs-CRP)、術前血肌酐、是否服用他汀類藥物、是否服用血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ACEI/ARB)藥物、左室射血分數(LVEF)、左室舒張末期內徑(LVEDd)和左房前后徑(LAD)。

1.2.2 導管消融手術方案

肺靜脈隔離由電解剖標測引導，使用NavXV(St Jude Medical Inc，St Paul，MN，USA)或CARTO三維標測系統。常規消毒鋪巾，通過利多卡因局部麻醉后應用Seldinger技術穿刺，穿刺后左側股靜脈分別置入兩個導管，其中一個去蓋導管放置到冠狀靜脈竇內，另一個四極導管放置到右室心尖部。兩根Swartz鞘管經股靜脈置入后，沿鞘管送入房間隔穿刺針，在房間隔穿刺成功后置入兩根導管，一個為可變圓形標測導管，放置在肺靜脈中；另一個為灌注尖端消融導管。在肺靜脈開口約5 mm處，用間距4 mm的點進行消融隔離。以雙側肺靜脈完全隔離作為手術成功的標準，持續性房顫患者必要時增加左房前壁、頂部、后壁甚至二尖瓣峽部等輔助消融線。手術前及手術后3個月內，應口服抗凝藥物，此后參考CHA2DS2-VASc評分標準決定繼續用藥或停藥。

1.2.3 早期復發的定義及隨訪

術后常規電話隨訪，指導患者術后1個月和3個月來本院心內科房顫門診進行復查。無癥狀者術后3個月于房顫門診復查時行心電圖或24小時動態心電圖檢查并記錄結果；有疑似房顫癥狀時，指導其門診隨診。參照《心房顫動：目前的認識和治療的建議-2018》[6]，消融治療成功的定義為：射頻導管消融術3個月后，不使用抗心律失常藥而無房顫、心房撲動或房性心動過速發作。早期復發的定義為：術后3個月定義為“空白期”，在此期間發生持續時間>30 s的房顫、心房撲動或房性心動過速均稱為早期復發。

1.3 統計學方法

原始數據采用R軟件(R 3.4.3)進行統計分析。計量資料采用均數±標準差表示，計數資料采用例(%)表示。組間比較采用獨立樣本t檢驗及Pearson卡方檢驗，“glmnet”程序包用于最小絕對收縮和選擇算子(LASSO)回歸分析，“rms”程序包用于二元邏輯回歸分析，構建列線圖模型和繪制校準曲線，“Hmisc”程序包用于計算列線圖模型的Harrell’s C-index，“pROC”程序包用于繪制受試者操作特征曲線(ROC曲線)，“rmda”程序包用于繪制臨床決策分析曲線(DCA曲線)。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 PAF患者早期復發的單因素分析結果

研究結果表明，早期復發者占比26.32%(70例)，早期未復發者占比73.68%(196例)。組間比較顯示，年齡、NT-proBNP、hs-CRP、血肌酐、LAD、CHA2DS2-VASc評分、BMI、病程、心電圖f波類型、合并高血壓、合并冠心病以及是否服用ACEI/ARB藥物在兩組間的分布差異有統計學意義(均P<0.05，見表1)。

表1 PAF患者早期復發的單因素分析結果

2.2 PAF患者早期復發風險因素的LASSO回歸結果

因單因素分析初步篩選的風險指標較多，故采用LASSO回歸對單因素分析篩選的變量進一步降維與篩選，通過10折交叉驗證中獲得最小Lambda. 1se值，以最小Lambda. 1se值所對應的LASSO回歸模型作為最優模型，統計此時對應的非零回歸系數的變量個數。繪制出PAF患者術后早期復發風險因素的系數懲罰圖(圖1)。

圖1 PAF患者術后早期復發風險因素的系數懲罰圖

2.3 PAF患者早期復發風險因素的邏輯回歸分析結果

因赤池信息量準則(Akaike information criterion，AIC)可篩選出最好的解釋數據但包含最少參數的回歸模型，具有較好的臨床實用價值。將LASSO回歸篩選的年齡、病程、心電圖f波類型、合并高血壓、NT-proBNP、hs-CRP、血肌酐和LAD這8個變量采用基于最小AIC的逐步回歸法構建多因素邏輯回歸模型。多因素回歸結果表明，最終回歸模型的AIC為119.56，LAD、心電圖f波類型(細f波)、病程、hs-CRP水平、年齡和NT-proBNP水平是PAF患者術后早期復發的獨立影響因素(均P<0.05，見表2)。

表2 PAF患者早期復發的多因素回歸分析結果

2.4 PAF患者早期復發風險因素的列線圖模型的構建

依據多因素回歸分析結果，繪制出預測PAF患者術后早期復發風險的列線圖模型(圖2)。

圖2 預測PAF患者術后早期復發風險的列線圖模型

2.5 PAF患者早期復發風險因素的列線圖模型的臨床適用性分析

繪制出列線圖模型的DCA曲線(圖3)。由DCA曲線可知，當列線圖模型預測概率的閾值>0.02時，PAF患者的臨床凈獲益水平最高。

圖3 列線圖模型的DCA曲線

2.6 列線圖模型的區分度和校準度分析

采用R語言(R 3.4.3)中的“Hmisc”程序包計算出列線圖的Harrell’s C-index為0.895(95%CI0.851～0.938)，采用Bootstrap自助抽樣法重抽樣500次對列線圖模型進行內部驗證，繪制出列線圖模型內部驗證后的ROC曲線和校準曲線(圖4)。列線圖內部驗證后的ROC曲線下面積(AUC)為0.898(95%CI0.849～0.934)，靈敏度為84.96%，特異度為87.24%。Harrell’s C-index與內部驗證后的AUC值均提示列線圖模型具有較好的區分度和判別能力，校準曲線提示列線圖的預測值與現況值有較好的一致性。

圖4 列線圖模型的ROC曲線及校準曲線分析

3 討論

射頻導管消融作為PAF的一線治療策略，具有一定的局限性，即術后早期復發率較高[5-6]。目前各種PAF患者術后早期復發風險的臨床研究仍存在不足，要么未能有效整合篩選出的預測指標，或未能對篩選出的預測因素進行驗證。本研究在此基礎上，嚴格按照預測模型的構建思路[7]，構建了個性化的早期復發預測模型并進行了有效驗證。列線圖模型中的指標均來源于臨床資料，簡便易得，能協助臨床醫生快速地篩選出高復發風險人群，便于制定干預方案。

本研究通過多因素回歸分析發現，LAD增大和病程較長均是PAF患者術后早期復發的獨立風險因素，與郭冠軍等[5]的研究結果一致。分析原因為，電重構、代謝重構和結構重構等心房重構是房顫發生和維持的重要基礎[8]，而左心房大小已被國內外多項研究證實為預測房顫復發的強有力因素[9-11]，房顫造成心房增大，心房肌纖維化和重構，增大和重構的心房本身又可促使房顫的發生。且隨著房顫病程的延長，左心房重構加重，使PAF逐漸進展為持續性房顫[12]。

hs-CRP與NT-proBNP水平經本次研究證實為PAF患者術后早期復發的獨立風險因素，與孫曉臣[13]和Carballo等[14]的研究結論一致。分析原因為，血漿hs-CRP高水平與房顫發生的風險增高相關[15]，因血漿hs-CRP是體內反映炎癥程度較為敏感的炎性因子，炎癥觸發心房肌易導致房顫的發生和復發。研究[16]表明，NT-proBNP與房顫的發生、轉復及轉復后竇性心律的維持密切相關。房顫時心房節律和壓力的改變促進心房肌細胞分泌釋放NT-proBNP[17]，故NT-proBNP水平的升高可用于預測房顫的發生。其水平越高，發生房顫的可能性越大，這與Patton等[18]研究的結果一致。

本次研究還發現，年齡與心電圖細f波增加是PAF術后早期復發的獨立風險因素，與任訾娟等[19]的研究結果一致。分析原因為，隨著年齡增大，左心房電解剖特性發生改變，出現電壓下降，傳導減慢，易于房顫的發生及維持[20]。當左心房發生電重構和結構重構時，產生更加細小碎裂的f波。f波波形越纖細，振幅越低，則提示房顫術后復發的概率越高[21]。

在篩選岀對復發風險有預測價值的重要因素后，是否能將其應用于臨床決策是關鍵問題。列線圖模型能整合多種危險因素，將回歸分析結果可視化，以直觀用于個體疾病風險的預測[22]。國內外研究已證實列線圖模型可用于預測食管鱗癌放化療的預后[23]、急性缺血性腦卒中患者的短期預后[24]和肝硬化患者術后早期肝性腦病的發生風險[25]等，但尚無整合PAF患者首次射頻導管消融術后早期復發風險因素并用于預測復發風險的列線圖方面的研究。本次研究在回歸模型分析結果的基礎上，構建了國內首個預測PAF患者術后早期復發風險的列線圖模型。列線圖模型的AUC為0.898，校準曲線提示列線圖的預測概率值與實際值之間具有較好的預測一致性，DCA曲線表明當列線圖模型的預測概率≥0.02時，列線圖均呈現出較好的凈收益水平，提示列線圖模型具有良好的預測效率和臨床適用性。

本文的局限性在于：所有研究數據均來源于同一所三級甲等醫院的單一回顧性研究，樣本量較小，隨訪時間較短且未對外部人群進行驗證，可能存在無法避免的偏倚性，因此該預測模型還需多中心研究進一步驗證。此外，本研究納入的預測因素有限，后續研究中應聯合外部醫院開展聯合性研究，納入更多的預測因素，以進一步完善預測模型。