升高的肌鈣蛋白水平對行急診PCI的急性心肌梗死患者預后價值的薈萃分析

趙霄瀟 郭文欽 王瑩 顏紅兵，

(1.中國醫(yī)學科學院阜外心血管病醫(yī)院，北京 100037； 2.中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院深圳醫(yī)院，深圳 518000)

心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)和心肌肌鈣蛋白T(cardiac troponin T，cTnT)是高度特異和敏感的心肌損傷生物標志物，是心肌細胞內(nèi)具有胞漿和結構間隔的調(diào)節(jié)蛋白[1]。cTnI是心肌損傷后在循環(huán)系統(tǒng)中釋放的心臟特異性蛋白，在調(diào)節(jié)心肌收縮中發(fā)揮重要作用[2]。常規(guī)檢測cTnI水平通常用于排除急性心肌梗死，并評估急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者30 d和90 d的預后[3-4]。盡管多項國際研究[5-7]表明行急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)的ACS患者，基線肌鈣蛋白水平的升高和臨床結局呈顯著相關，并被認為是主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的預后預測因子，但對于該類患者，基線升高的肌鈣蛋白水平對于長期臨床終點事件的預測價值仍存在爭議[8-9]。另外，接受PCI的患者在血管侵入性手術后顯示出心臟特異性血漿標志物，特別是肌鈣蛋白的輕微釋放，而PCI術后肌鈣蛋白水平的升高與臨床預后的相關性也存在廣泛爭議[10-15]。現(xiàn)討論行急診PCI患者基線和術后肌鈣蛋白水平與近期及遠期臨床預后的關系。

1 對象與方法

1.1 文獻檢索和篩選

在Medline、Pubmed和Embase數(shù)據(jù)庫檢索公開發(fā)表的與肌鈣蛋白水平和急診PCI患者心血管事件和全因死亡預測價值的英文文獻，并輔以手工檢索。英文檢索詞為“primary percutaneous coronary intervention”“follow up”和“troponin”。在Cochrane臨床對照試驗中心注冊庫和PubMed數(shù)據(jù)庫檢索近10年公開發(fā)表的關于肌鈣蛋白水平對普通人群未來心血管事件預測價值相關的文獻，并輔以Web of science和Embase手工檢測。英文檢測詞為“troponin”，限定語言為“English”。筆者對所有已發(fā)表的研究進行薈萃分析，評估了PCI后TnT或TnI升高與長期死亡率的關系。根據(jù)隨機臨床試驗(PRISMA)建議的薈萃分析報告質(zhì)量進行分析(圖1)。

圖1 薈萃分析納入研究流程圖

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準

(1)研究對象：行急診PCI的ACS患者(包括ST段抬高心肌梗死、非ST段抬高心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛)；(2)報道肌鈣蛋白的相關檢測；(3)有正常對照組；(4)報道本研究設定的終點事件(全因死亡、MACE、心血管死亡和心力衰竭)。

1.2.2 排除標準

(1)重復發(fā)表；(2)無肌鈣蛋白檢測指標和非急診PCI；(3)文獻類型為摘要、信件或敘述性綜述；(4)無預后相關評價指標(HR和95%CI)；(5)發(fā)表人群存在交集。

1.3 研究類型

納入肌鈣蛋白I(troponin I，TnI)和肌鈣蛋白T(troponin T，TnT)水平對急診PCI患者心血管事件和全因死亡事件預測價值的前瞻性隊列研究，排除橫斷面研究。主要心血管事件包括全因死亡、心肌梗死、心力衰竭和靶血管血運重建等。

1.4 研究對象

納入行急診PCI患者的前瞻性隊列研究，數(shù)據(jù)包含完善的HR和95%CI；在排除與主題不相符，與預后無關，非論著形式文獻的基礎上，進一步排除非直接經(jīng)皮冠狀動脈成形術人群、橫斷面研究和存在人群重疊的相關研究，最終納入薈萃分析研究共9例。

1.5 資料提取和整理

閱讀全文后進行資料提取，由兩位研究者獨立完成，若兩個研究者存在爭議，則由第三位研究者進行裁決。按照納入和排除標準篩選相應文獻，并從中提取數(shù)據(jù)交叉核對，當發(fā)生不一致情況時進行討論并征求第三方意見。提取的數(shù)據(jù)信息包括作者姓名、題目、發(fā)表年份、調(diào)整變量及主要終點事件等。此外，筆者回顧檢索相應原始文獻和評論文章的引用文獻，以確定最終納入了所有文獻。納入薈萃研究的標準如下：(1)臨床試驗或隊列研究(不包括摘要)；(2)基線時的正常心肌肌鈣蛋白水平；(3)急診PCI；(4)術后cTnT或cTnI水平評估；(5)完整報告隨訪終點事件的發(fā)生率。搜索的范圍僅限于用英語發(fā)表的文章。

1.6 數(shù)據(jù)合成與統(tǒng)計學處理

共9項研究納入本薈萃分析中。通過使用各研究集合人群的原始數(shù)據(jù)計算95%CI和HR，統(tǒng)計各個研究的終點事件發(fā)生率和隨訪時間。通過Cochrane Q test評估研究間的異質(zhì)性，并通過I2試驗評估異質(zhì)性水平，若P>0.05和I2<50%可認為是多個研究具有相同性質(zhì)，可選用固定效應模型進行薈萃分析，否則認為研究間存在異質(zhì)性并采用隨機效應模型來估計HR及其95%CI。采用漏斗圖進行發(fā)表偏倚的定性分析，采用Begg’s檢驗和Egger’s檢驗進行發(fā)表偏倚的定量分析。

1.7 研究的質(zhì)量評價

納入的9項研究：(1)研究人群的選擇：行急診PCI的急性心肌梗死患者，研究的暴露組和非暴露組均來自同一人群，肌鈣蛋白指標均來自實驗室檢測數(shù)據(jù)，均在研究起始時便確認觀察的結局指標。(2)控制混雜因素：僅Damman等[16]、Hassan等[17]和Ndrepepa等[18]的三項研究明確控制了相關混雜因素，其他研究在控制混雜因素方面尚不明確；(3)結果測量：納入研究對結局指標均能充分評價，隨訪時間設定恰當合理并具有完整和充分的隨訪。9篇文章均為高質(zhì)量文章，可納入薈萃分析(圖2和圖3)。

圖2 各研究的偏倚風險

圖3 研究的風險偏倚總結

2 結果

2.1 文獻篩選結果

文獻篩選結果的基本情況詳見表1，文獻篩選結果共檢索到英文文獻554篇，其中Pubmed上查詢到230篇，Web of science上查詢到260篇，Embase database searching上查詢到64篇。根據(jù)文獻資料納入和排除標準，初步閱讀文獻后刪除重復發(fā)表文獻210篇，無肌鈣蛋白指標文獻38篇，非急診PCI文獻165篇，與預后無關文獻10篇，文獻類型為摘要、信件和綜述的有41篇，非英文文獻4篇。進一步閱讀全文后排除無HR和95%CI的文章75篇，交集發(fā)表論文2篇，最終納入成人研究9篇[16-24]。

2.2 納入文獻貢獻的基本情況

納入研究的基本特征見表1和表2：關于直接PCI和肌鈣蛋白相關論著英文研究符合納入標準的共9篇，總計6 162例。各研究均發(fā)表于2008年后。其中，來自歐洲的研究共6篇，北美洲、澳洲及美國的研究各占1篇，并均為前瞻性研究。人群的平均年齡約60歲，各研究中男性人群占比均在65%以上，而來自Brunetti等[21]的研究男性人群占比81.9%，顯著高于其他研究；除外Bonello等[20]的研究中高血壓和高脂血癥占比不詳外，其余各研究均詳細描述了糖尿病、高血壓和高脂血癥的占比情況，其中Lacalzada等[22]的研究中合并高血壓的比例最高(56%)，Leutner等[23]的研究中合并糖尿病和高脂血癥的比例最高(分別為71%和77%)。主要終點事件的類型可包括MACE、全因死亡、心血管相關死亡和心力衰竭等，平均隨訪時間為6～79個月。

表1 肌鈣蛋白和急診PCI預后相關性研究的一般情況

表2 肌鈣蛋白和急診PCI預后相關性研究的人群特征

2.3 結果

2.3.1 薈萃分析結果

結果顯示TnT和TnI升高與預后事件的風險增加有關(TnI：HR=1.02，95%CI1.00～1.05；TnT：HR=1.07，95%CI1.07～1.08)，并且對于長期預后(隨訪時間>24個月)為危險因素(HR=1.08，95%CI1.03～1.14)，但對于短期預后(隨訪時間≤24個月)并未表現(xiàn)出危險性(HR=1.13，95%CI0.91～1.40)。

2.3.2 異質(zhì)性分析

對納入的9個研究進行異質(zhì)性檢驗后得到P<0.000 1和I2=83.0%的結果，說明全部納入研究間存在異質(zhì)性(圖4)。進一步進行異質(zhì)性來源的分析：(1)多因素和單因素回歸分析：多因素回歸分析組內(nèi)存在異質(zhì)性(I2=84.2%，P<0.000 1)，單因素回歸分析組內(nèi)不存在顯著的異質(zhì)性(I2=0.0%，P=0.511)，組間異質(zhì)性檢驗P<0.000 1(圖5)。(2)檢測變量為TnI和TnT：組內(nèi)異質(zhì)性檢驗分別為I2=82.1%和74.1%，說明以檢測變量為亞組，內(nèi)部存在異質(zhì)性，組間異質(zhì)性檢驗P<0.000 1(圖6)。(3)不同研究的終點事件不同，因此按照MACE、全因死亡、心血管死亡及心力衰竭進行亞組分析：組間異質(zhì)性檢驗P=0.008(圖7)。(4)檢測時間在檢測變量峰值前后：檢測在檢測變量前的亞組I2=86.9%，P<0.000 1，該亞組內(nèi)部存在顯著異質(zhì)性；檢測在檢測變量后的亞組I2=0.1%，P=0.391，該亞組內(nèi)部無顯著異質(zhì)性；組間異質(zhì)性檢驗P=0.001(圖8)。(5)長時間隨訪(>24個月)及短時間隨訪(≤24個月)：隨訪時間>24個月的亞組中I2=83.6%，P<0.000 1，HR=1.07，95%CI1.06～1.07，說明該亞組組內(nèi)存在顯著異質(zhì)性；隨訪時間≤24個月的亞組中(I2=0.0%，P=0.439，HR=1.28，95%CI1.14～1.44)，組內(nèi)不存在異質(zhì)性，組間異質(zhì)性分析存在顯著性差異(P=0.002)(圖9)。(6)對升高的肌鈣蛋白基線水平和峰值進行亞組分析：峰值水平HR為1.08(95%CI1.03～1.13)，基線水平的HR為1.46(95%CI1.13～1.88)(圖10)，說明肌鈣蛋白的基線和峰值水平對隨訪的臨床事件均為危險因素。對不同檢測變量、終點事件、檢測時間點、回歸分析方法、隨訪時間長短、發(fā)表時間和種族分別進行薈萃回歸分析后發(fā)現(xiàn)，上述變量均不是異質(zhì)性的主要來源(P>0.05)，表明異質(zhì)性來源尚有其他因素。

圖4 異質(zhì)性分析圖

圖5 單因素回歸和多因素回歸分組

圖6 TnI和TnT亞組分析

圖7 終點事件亞組分析

圖8 測量前后指標亞組分析

圖9 隨訪時間長短亞組分析

圖10 基線和峰值肌鈣蛋白分組

2.3.3 發(fā)表偏倚

對所有入組研究繪制倒漏斗圖(圖11)，結果顯示各研究分布基本對稱，定性分析基本判斷不存在發(fā)表偏倚；進一步進行發(fā)表偏倚的Begg’s檢驗(P=0.320，95%CI-0.162 6～2.870 3)和Egger’s檢驗(P=0.320，95%CI-1.062 6～2.870 3)，結果提示均不存在發(fā)表偏倚。

圖11 發(fā)表偏倚漏斗圖

2.3.4 敏感性分析

采用隨機效應模型經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)化后，逐個剔除單個研究后的敏感性分析如圖12和表3所示。逐一剔除各個研究后所得結果和原結果均并未見顯著差別(剔除各研究后的HR和95%CI見表3)。上述結果說明本次薈萃分析結果穩(wěn)定性良好。

圖12 敏感性分析圖

表3 敏感性分析

3 討論

本研究共納入成人相關研究9篇，總計6 162例，薈萃分析結果顯示TnT和TnI均與預后事件的風險增加有關，對于行急診PCI的患者，肌鈣蛋白的升高與預后不良相關，尤其是與大于24個月的長期不良預后顯著相關；另外升高的肌鈣蛋白的基線和峰值水平對于臨床終點事件的預后均為危險因素。

本薈萃分析納入的研究中，研究對象均為急性心肌梗死或ACS患者，因此研究對象的差異不大，未就其進行討論分析。對肌鈣蛋白的檢測方法包括Abbott AxSYM和Roche Elecsys等，但由于部分文獻對檢測手段的描述不夠詳細，無法收集完善的數(shù)據(jù)，因此無法就檢測手段對異質(zhì)性進行亞組分析；實驗的結局指標包括MACE、全因死亡、心血管死亡及心力衰竭，異質(zhì)性亞組分析組間異質(zhì)性檢驗P=0.008，但進行薈萃回歸分析后發(fā)現(xiàn)上述變量不是異質(zhì)性的主要來源(P>0.05)，表明異質(zhì)性來源有其他因素。方法學方面，本薈萃分析就研究設計的差異和隨訪時間的長短進行了亞組分析和薈萃回歸分析，表明上述二者均不是異質(zhì)性的主要來源。另外本研究也就不同檢測變量、檢測時間點、回歸分析方法、發(fā)表時間和種族分別進行薈萃回歸分析后發(fā)現(xiàn)均不是異質(zhì)性的主要來源(P>0.05)。筆者認為異質(zhì)性的主要來源可能為各研究納入人群患有疾病的比例差異較大，從而導致顯著異質(zhì)性，其中Lacalzada等[22]的研究中合并高血壓的比例最高(56%)，Leutner等[23]的研究中合并糖尿病和高脂血癥的比例最高(分別為71%和77%)；另外本研究將肌鈣蛋白和高敏肌鈣蛋白進行了合并，結合隨訪時間的差異及臨床終點事件的觀測差別，均能造成顯著的異質(zhì)性。最后，納入的各個研究間95%CI的重合程度較小，也可能是造成較大的統(tǒng)計學異質(zhì)性的原因。

既往研究證實心肌肌鈣蛋白在ACS患者的危險分層和管理中具有重要作用。通過對國外相關文獻進行薈萃分析，本研究認為，對于行急診PCI的患者，TnT和TnI的升高均與預后不良事件的發(fā)生有關，并與長期不良預后具有更明顯的相關性，這有助于快速和早期地指導臨床對該類人群進行長期預后分層，并進行更加個體化的治療方案的制定。相關研究和共識均認為肌鈣蛋白是心肌壞死的標志物，TnI和TnT均是心肌細胞上具有特殊功能收縮裝置的組成部分[25]。相關文獻報道，心內(nèi)膜下心肌缺血、血管壁應力增加、潛在的冠狀動脈疾病、左心室肥大以及通過腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活的心臟應激反應，均是觸發(fā)循環(huán)心肌肌鈣蛋白釋放的相關機制[26-27]。許多研究開始關注評估通過溶栓治療以及PCI與溶栓聯(lián)合治療的患者中，肌鈣蛋白對預后的價值。Hassan等[17]的研究表明，經(jīng)過1年的隨訪，肌鈣蛋白檢測峰值和3個月是左心室功能降低和MACE(包括心力衰竭)的獨立預測因子。Damman等[16]的研究則認為肌鈣蛋白與腎小球濾過率、N末端腦鈉肽前體和C反應蛋白一起作為多因素的預測模型，能有效地預測行急診PCI的ST段抬高心肌梗死患者未來死亡事件的發(fā)生率。

本研究也存在一定的局限性。首先，納入研究統(tǒng)計分析方法和控制變量的因素各有不同，對薈萃分析的研究結論可能造成一定的影響。其次，在肌鈣蛋白檢測事件點上不同研究也存在差異，因此在結論的具體闡述方面也應嚴謹。再次，納入文獻的研究多數(shù)將MACE作為終點事件，而各研究中MACE的定義并不統(tǒng)一，因此可能造成統(tǒng)計效能的放大。總之，本研究認為，對于行急診PCI的患者，肌鈣蛋白的升高與預后不良有關，并且對大于24個月的長期不良預后具有更顯著的相關性。

致謝感謝中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院博士在讀研究生王瑩同學在本文文獻篩選和資料提取中所做的貢獻。