NLRP3炎性體在高血壓及其靶器官損傷中的研究進展

閆宣池 郭雨桐 劉越 李利君 劉文秀

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院心內科，黑龍江 哈爾濱 150001)

高血壓是心腦血管疾病的主要危險因素之一，由于其患病率高，知曉率、控制率和達標率較低，已成為全球首位死亡原因[1]。大量證據表明，炎癥和免疫系統激活在心血管疾病中發揮關鍵作用。NLRP3炎性體是固有免疫的重要成分，是激活促炎性細胞因子白介素(interleukin，IL)-1β和IL-18的關鍵信號。目前，基于高血壓的發生和發展的研究眾多，其中NLRP3炎性體與高血壓關系的研究逐漸成為熱點，現就NLRP3炎性體在高血壓及其靶器官損傷中的作用的相關研究進展進行綜述，從而為NLRP3炎性體作為高血壓防治靶點提供依據。

1 NLRP3炎性體

炎性體是介導半胱天冬酶類活化和誘導炎癥的高分子量胞質復合體，NLRP3炎性體是NLRP家族中研究最多的炎性體，由NLRP3、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(cysteine aspartic acid specific protease，caspase)-1及含C-末端caspase募集域的凋亡相關斑點樣蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a C-terminal caspase recruitment domain，ASC)構成，可由外源性和內源性刺激觸發[2]。NLRP3炎性體通過與病原體相關分子模式作用，將天冬氨酸蛋白水解酶前體(pro-caspase-1)轉化為caspase-1。caspase-1將IL-1β和IL-18等促炎細胞因子轉化為活性形式，引發炎癥反應。其在不同細胞中作用不同，如表型轉化和細胞凋亡等。NLRP3炎性體參與多種疾病，包括動脈粥樣硬化、高血壓和阿爾茨海默病等。

2 NLRP3炎性體與高血壓

高血壓是一種慢性炎性疾病，NLRP3炎性體參與高血壓的首個證據來自Tampere成年人群心血管風險研究。研究顯示，NLRP3基因多態性與老年人群血壓升高相關，特別是rs7512998變異。最近一項調查顯示，單次飲用富含橙皮苷的橙汁可劑量依賴性地降低高血壓前期和1期患者收縮壓和脈壓，持續飲用可降低舒張壓。在此過程中，患者外周血單個核細胞中的NLRP3炎性體顯著降低。此結果提示，富含橙皮苷橙汁的治療可能是高血壓前期和1期患者血壓和脈壓管理的有效輔助工具，再次證明NLRP3參與高血壓的調節[3]。高血壓的慢性炎癥狀態會導致炎性因子的釋放，從而影響高血壓的發生和發展。2015年Granata等[4]首次發現，高血壓患者外周血單核細胞中NLRP3炎性體活化。Zhu等[5]和Lian等[6]的后續研究發現，高血壓患者外周血T淋巴細胞和巨噬細胞中NLRP3活化。這些研究表明，高血壓患者中免疫細胞的NLRP3炎性體活化，其活化進一步擴大高血壓的炎癥狀態，甚至影響免疫細胞功能。近期研究還發現，腎功能正常的高血壓患者與透析患者比較，雖炎癥狀態無差異，但高血壓患者caspase-1陽性單核細胞的頻率更高，IL-1β蛋白分泌增強[7]。因此，可能通過調節NLRP3炎性體活性調節高血壓中免疫細胞功能，從而改變高血壓患者的炎癥狀態，然而是否可改善高血壓靶器官的損傷及具體機制仍不明確。

3 NLRP3炎性體與靶器官損傷

3.1 血管

高血壓造成的血管損傷主要為血管內皮功能障礙和血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)增殖，進而引起血管內皮損傷及血管重塑。在醛固酮誘導的高血壓中，血管中caspase-1和IL-1β增加可調節血管內皮功能[8]。Li等[9]外源性給予硫化氫可顯著降低自發性高血壓大鼠(spontaneously hypertensive rats，SHR)的收縮壓，改善內皮細胞收縮和舒張功能，同時發現NLRP3炎性體表達下降，氧化產物降低，機制與核轉錄因子紅系2相關因子2活化增加硫化氫對氧化應激的保護，從而阻斷NLRP3炎性體激活相關。Zhou等[10]發現微小RNA-1929-3p過表達也可發揮相似作用。因此，NLRP3炎性體活化參與血壓和血管內皮功能的調節。有趣的是，在高鹽誘導的內皮功能障礙中，NLRP3炎性體發揮非依賴性作用。雖然目前大量研究支持在高血壓中NLRP3炎性體活化并參與高血壓相關性炎癥，抑制NLRP3炎性體可改善高血壓造成的血管內皮功能紊亂，但機制仍需大量人群和動物研究證實。

高血壓引起的VSMC增殖在高血壓所致的血管重塑中發揮重要作用。2017年，Sun等[11]和Ren等[12]均發現高血壓動物NLRP3炎性體活化，VSMC表型轉化和增殖，NLRP3敲除可改善高血壓水平并抑制高血壓所致的VSMC表型轉化和增殖。這表明，NLRP3炎性體活化與高血壓的血壓水平和血管重塑相關，但具體機制尚需研究。2019年，Zhang等[13]闡明鈣敏感受體是啟動NLRP3炎性體的新機制，使用鈣敏感受體抑制劑Calhex231可改善以上作用。此外，使用纖連蛋白Ⅲ型結構域5[14]、姜黃素[15]和抑制NLRP3炎性體上游Toll樣受體[16]可抑制NLRP3炎性體活化，減少血管膜成纖維細胞表型轉化和VSMC遷移與增殖，改善SHR血管炎癥、血管重塑和高血壓。高血壓是發生主動脈夾層最重要的危險因素。Ren等[17]發現使用MCC950，可減少散發性主動脈夾層小鼠主動脈胸、腹段主動脈瘤、夾層和破裂，同時在散發性胸主動脈瘤和夾層的患者血管中檢測到NLRP3炎性體活化。此外，常用于臨床的一些藥物，如他汀類藥物、降糖藥和其他抗炎藥，可抑制NLRP3炎性體活化，改善血管功能障礙?？傊?，大量證據強調NLRP3炎性體是高血壓血管內皮損傷及血管重塑的重要介質，但確切機制需更多的研究。

3.2 心臟

長期未控制的高血壓可引起左心室肥大及心肌纖維化進而導致心臟結構的重構。Gan等[18]發現使用高選擇性的血清糖皮質激素誘導激酶1抑制劑——EMD638683治療高血壓小鼠，可通過直接抑制NLRP3來抵消心肌纖維化和重構以及炎性細胞浸潤。然而，EMD638683和MCC950聯合治療對IL-1β分泌和心肌纖維化的抑制并沒有較單藥治療表現出更好的作用，這進一步表明EMD638683通過調節NLRP3炎性體/IL-1β分泌軸來抑制血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)誘導的心肌纖維化。Pan等[19]報道了小劑量雷公藤甲素(triptolide，TP)劑量依賴性地抑制心肌纖維化和心臟成纖維細胞膠原蛋白的產生。TP的這種抗纖維化作用是通過抑制NLRP3炎性體進而降低IL-1β成熟，髓樣分化因子88相關的c-Jun氨基端激酶磷酸化和細胞外調節蛋白激酶1/2和轉化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)/Smad信號轉導，最終減少膠原量。更重要的是，TP既抑制NLRP3和ASC的表達，也通過干擾NLRP3與ASC的相互作用來抑制炎性體的組裝，從而抑制炎性體活化。因此，NLRP3炎性體可成為防治高血壓所致心室肥大的作用靶點，TP可能成為有效的藥物之一。

3.3 腎臟

高血壓腎損傷的主要病理改變為腎臟炎癥和纖維化。一系列研究表明，高血壓的發展及其相關的腎臟炎癥至少部分依賴于NLRP3炎性體，使用P2X7拮抗劑Brilliant Blue G可改善AngⅡ所致的NLRP3炎性體活化以及腎小球間質炎癥[20]。Doi等[21]發現，醛固酮-鹽處理增加了NLRP3和caspase-1的表達，免疫抑制劑咪唑立賓可降低上述分子的表達。Sogawa等[22]敲除高血壓小鼠ASC可抑制巨噬細胞NLRP3炎性體激活，防止小鼠腎小管間質損傷。這些研究表明，NLRP3炎性體參與高血壓造成的腎臟炎癥，然而具體機制尚待研究。

NLRP3炎性體和caspase-1活化是腎臟纖維化進展的關鍵介質。Zhang等[23]發現，高血壓腎纖維化大鼠TGF-β和NLRP3炎性體表達明顯上調，促進高遷移率族蛋白B1的釋放和消化道皮膚素D裂解增加，進而導致腎臟纖維化。高血壓小鼠腎臟中NLRP3炎性體和IL-1β升高。最有趣的是，Krishnan團隊[24]發現單腎切除、醋酸去氧皮質醇處理和飲用0.9%NaCl引起的小鼠血壓升高可被MCC950改善，除此之外，近期還發現，MCC950還可逆轉尿量、滲透壓、尿鈉和蛋白尿增加，同時減少NLRP3炎性體和使促炎/損傷標志物(IL-18前體、IL-1β前體、IL-17A和腫瘤壞死因子-α等)的表達，減少腎臟間質膠原和特定白細胞亞群的聚集。因此，阻斷或抑制NLRP3炎性體活化可降低血壓，減輕腎臟炎癥、纖維化及腎功能不全。最近的研究發現，激素肽ELABELA/Toddler/Apela[25]、營養補充酮體β-羥丁酸前體1,3-丁二醇[26]以及乳制品開菲爾肽[27]均可抑制NLRP3炎性體活化，從而改善血壓水平、腎損傷和腎功能。這些發現為NLRP3炎性體在高血壓腎臟纖維化中的致病作用提供了新見解。盡管如此，針對高血壓患者中NLRP3炎性體對腎臟炎癥和纖維化的影響尚需進一步驗證，以NLRP3炎性體為靶點的干預藥物的開發與使用可能是改善高血壓腎臟損害的有效方法之一。

3.4 腦

腦部功能紊亂可造成血壓波動，Qi等[28]發現，大鼠下丘腦室旁核中NLRP3、IL-1β和氧化應激的增強與交感神經興奮所致高血壓有關，使用吡咯烷二硫代氨基甲酸酯抑制NLRP3炎性體可阻礙高鹽誘導的高血壓大鼠高血壓的發展。研究也發現，高鹽誘導的高血壓前期大鼠下丘腦室旁核NLRP3表達顯著增加，并伴隨炎性細胞、促炎細胞因子、趨化因子配體2、CXC趨化因子受體3和血管細胞黏附分子-1的表達增加，使用MCC950特異性阻斷下丘腦室旁核NLRP3，導致血壓顯著降低和上述分子表達減少[29]。高血壓大鼠下丘腦室旁核NLRP3炎性體活化增加與高血壓及局部腦區炎癥相關，然而仍需在更廣泛的高血壓動物模型中來更深入地驗證與了解其在控制體循環血壓中的作用。近期的研究發現，小膠質細胞活化和神經炎癥的增加與應激性高血壓有關。應激性高血壓大鼠延髓頭端腹外側區內NLRP3炎性體活化增加，小膠質細胞NLRP3炎性體的激活為主要來源，損傷線粒體產生活性氧過多，是其活化增加的原因，而MCC950可發揮抗高血壓作用[30]。高血壓腦病的發生與NLRP3炎性體活化密切相關。在SHR中，Brocca等[31]發現海馬體中的NLRP3表達增加，這是高血壓腦病的原因。相應地，在SHR杏仁核、腦干和下丘腦中可見NLRP3 mRNA和蛋白表達升高，表明在高血壓中，NLRP3炎性體介導的特異性神經炎癥參與腦區對血壓的控制。

4 結語

綜上所述，NLRP3炎性體在高血壓及其靶器官的損傷中均發揮重要作用，通過抑制其激活，可降低血壓水平及高血壓所致靶器官損傷程度(表1)。故NLRP3炎性體有望成為防治高血壓及其并發癥的靶點之一。盡管如此，NLRP3炎性體在高血壓及其靶器官防治中的作用機制以及從基礎到臨床的轉化仍需進一步研究和驗證。

表1 NLRP3炎性體不同干預方式對血壓和靶器官的影響

續表靶器官模型干預作用機制效應參考文獻單腎切除、醋酸去氧皮質醇處理和飲用0.9%NaCl的高血壓大鼠/小鼠ELABELA/Todd-ler/Apela抑制NADPH氧化酶/活性氧通路活化降低血壓改善腎臟炎癥、腎臟纖維化和腎功能不全抑制NLRP3炎性體活化[25]高鹽喂養的高血壓大鼠1,3-丁二醇降低血壓改善腎功能不全抑制NLRP3炎性體活化[26]易卒中型SHR開菲爾肽改善腎損傷、腎小球萎縮和腎小球功能障礙[27]腦高鹽誘導的高血壓大鼠吡咯烷二硫代氨基甲酸酯抑制核因子κB降低血壓抑制NLRP3炎性體活化減少氧化應激[28]高鹽誘導的高血壓前期大鼠MCC950抑制NLRP3炎性體降低血壓減少促炎細胞因子、趨化因子配體2和血管細胞黏附分子-1的分泌抑制NLRP3炎性體活化[29]應激性高血壓大鼠MCC950抑制NLRP3炎性體降低小膠質細胞促炎表型極化抑制NLRP3炎性體活化[30]