冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的治療新方向
——PCSK9抑制劑

劉楊 陳明

(1.重慶醫科大學附屬第一醫院心內科，重慶 400016； 2.云陽縣人民醫院，重慶 404500)

在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)的諸多危險因素中，高脂血癥尤其是高膽固醇血癥一直占據著重要的位置，降低血液中膽固醇尤其是低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)的水平，可有效地降低冠心病事件的發生率。他汀類降脂藥物作為冠心病二級預防藥物中的基礎用藥，一直被廣泛應用于臨床，但因其肝功能損害、橫紋肌溶解和肌痛等多種副作用，導致部分患者不能耐受該類藥物，或者部分患者在使用了最大劑量的他汀類藥物后，仍不能將血脂控制在理想范圍內。近幾年新上市的新型降脂藥物——前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)抑制劑則為冠心病的治療提供了一個新的方向。

1 PCSK9的作用機制

自從PCSK9的突變基因在兩個常染色體顯性遺傳性高膽固醇血癥的家族中被發現后[1]，圍繞PCSK9開展了多個研究，均證明PCSK9基因功能的增強或缺失與血液中LDL-C水平的變化密切相關。PCSK9基因功能缺失型的個體血液中LDL-C水平較對照組降低了約40%[2]；PCSK9的水平與LDL-C呈正相關，且PCSK9水平的升高與冠心病發病率的增加密切相關[3]。

正常情況下，LDL-C與肝細胞膜表面的低密度脂蛋白膽固醇受體(low-density lipoprotein receptor，LDL-R)結合進入肝細胞內，二者分離后，LDL-C在溶酶體中被降解，LDL-R則重新回到肝細胞膜表面繼續結合剩余的LDL-C，而PCSK9可與LDL-R結合，使PCSK9、LDL-C與LDL-R一起進入溶酶體中被降解，血液中游離的LDL-R減少，LDL-C的降解隨之減少[4]。另外PCSK9可促進炎癥的發生，且被認為是LDL-C促進動脈粥樣硬化形成之外的另一獨立因素[5]。通過上調凝集素型氧化低密度脂蛋白受體1的表達，PCSK9可介導巨噬細胞攝取氧化型低密度脂蛋白，從而促進動脈粥樣硬化的形成[6]。PCSK9抑制劑通過抑制PCSK9的表達，可有效地降低血液中LDL-C的水平，減緩動脈粥樣硬化的形成，降低冠心病的發生率。

2 PCSK9抑制劑

在PCSK9抑制劑的眾多種類中，單克隆抗體的臨床試驗最有成效，其中以alirocumab和evolocumab為代表，于2015年先后在歐美國家正式上市。

2.1 alirocumab

alirocumab是一種全人源單克隆抗體，主要用于雜合子家族性高膽固醇血癥(HeFH)或使用他汀類藥物降脂效果不佳的情況，其半衰期為17～20 d，每兩周皮下(腹部、上臂或大腿)注射1次(75 mg或150 mg)，3～7 d可達最高的血藥濃度，給藥3～4次后血藥濃度逐漸穩定；不同給藥部位之間效果無差異，輕中度肝腎功能不全患者無需調整給藥劑量，但對于嚴重肝腎功能不全患者，因缺乏相關臨床數據暫不建議使用[7]。

ODYSSEY OUTCOMES試驗[8]結果顯示alirocumab組平均LDL-C水平降低了55%，主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)風險降低了15%，且第一次證明了alirocumab可讓全因死亡風險降低15%；LDL-C基線水平≥1.8 mmol/L的患者與LDL-C基線水平較低的患者相比，alirocumab組對急性冠脈綜合征的主要終點事件的絕對益處更大。該試驗[9]還以單支血管病變(冠狀動脈)、雙支血管病變(冠狀動脈和外周動脈或腦血管)和多支血管病變(冠狀動脈、外周動脈和腦血管)分類，對應的alirocumab組的MACE發生率分別下降了1.4%、1.9%和13.0%，死亡率分別下降了0.4%、1.3%和16.2%。Damask等[10]對受試者進行了多基因風險評分，提示安慰劑組MACE的發生率與冠狀動脈疾病的多基因風險評分有關，多基因風險評分高的為17.0%，評分低的為11.4%；與安慰劑組相比，alirocumab組MACE的發生率更低，多基因風險評分高的組絕對下降值為6.0%，相對下降值為37%，評分低的組則分別為1.5%和13%。由此可見，alirocumab對冠心病患者有絕對益處。

在ODYSSEY OUTCOMES試驗中，除局部注射部位反應外，alirocumab組與安慰劑組的不良事件發生率相似，且alirocumab未導致新發糖尿病、白內障、認知功能障礙和出血性卒中等并發癥[8]。ODYSSEY DM-DYSLIPIDEMIA試驗同樣未檢測到alirocumab對血糖的影響[11]。alirocumab能降低估算腎小球濾過率為30～59 mL/(min·1.73 m2)的患者血液中LDL-C、非高密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B和脂蛋白a的水平，提示alirocumab不影響腎臟功能[12]。

2.2 evolocumab

evolocumab同樣是一種全人源單克隆抗體，亦用于他汀類藥物降脂效果欠佳時，其半衰期為11～17 d，給藥劑量在每兩周皮下注射1次140 mg與每月皮下注射1次420 mg之間，3～4 d可達最高血藥濃度，14 d內LDL-C水平可達最大降幅；輕中度肝腎功能不全不影響evolocumab的使用，但對嚴重肝腎功能不全缺乏相關的研究[7]。

FOURIER研究[13-17]中，evolocumab組的主要終點事件發生率為9.8%，而安慰劑組為11.3%，同時心肌梗死、卒中和冠狀動脈血運重建的發生率分別下降了27%、21%和22%；次要終點事件的發生率在第1年降低了16%，第1年之后降低了25%；evolocumab使LDL-C水平下降了59%，同時不會增加非糖尿病患者新發糖尿病的風險。將患者按發生心肌梗死時間是否<2年、既往心肌梗死次數是否>2次和是否存在多支冠狀動脈血管病變進行分層時發現，高風險組的相對風險分別降低了20%、18%和21%，低風險組降低了5%、8%和7%；再按是否有外周動脈疾病相關癥狀進行分層，有癥狀的患者主要終點的絕對風險降低了3.5%，較無癥狀的下降明顯。以FOURIER研究中有動脈粥樣硬化性心血管疾病的患者為基礎，分為低、中、高遺傳風險，顯示有多個臨床風險因素但無高遺傳風險的患者相對風險降低了13%，絕對風險降低了1.4%，而有高遺傳風險的患者相對風險降低了31%，絕對風險降低了4.0%；接受evolocumab治療的高遺傳風險患者的不良事件發生率與遺傳和臨床風險較低的患者相似，提示高遺傳風險的患者，無論臨床風險如何，都能從evolocumab中獲得最大的相對和絕對利益，從而減輕這種風險[18]。

TAUSSIG試驗[19]中，純合子家族性高膽固醇血癥(HoFH)患者的LDL-C水平平均變化為-21.2%(-1.5 mmol/L)，重度HeFH患者為-54.9%(-2.7 mmol/L)，且LDL-C的水平隨時間的推移持續下降；在每2周皮下注射420 mg evolocumab的HoFH患者中，第12周的LDL-C水平下降了19.6%，12周以后下降了29.7%，提示evolocumab在降低HoFH和重度HeFH患者的LDL-C水平中的療效確切。

FOURIER試驗[17]顯示evolocumab耐受性良好，注射部位反應是唯一比安慰劑更常見的不良反應。DESCARTES試驗中總的不良事件的發生率與安慰劑組無明顯差異，肌酸激酶水平升高，肌痛和嚴重不良反應的發生率稍微有所升高[20]，evolocumab對類固醇和性激素的水平無影響，對維生素E的影響與安慰劑組相似[21]。TESLA試驗[22]與OSLER試驗[23]的不良事件發生率均與對照組無明顯差異。BERSON試驗[24]中，evolocumab對2型糖尿病和血脂異常患者的血糖參數無顯著影響。

2.3 alirocumab與evolocumab

近年來關于alirocumab與evolocumab的試驗多有不同的側重點。有關alirocumab的試驗主要包括HeFH和近期發生了急性冠脈綜合征的患者，有關evolocumab的試驗主要包括了HoFH和HeFH，但不包括急性冠脈綜合征。因此這兩種PCSK9抑制劑之間缺乏直接的對比。

一項系統回顧及網絡薈萃分析[25]對alirocumab與evolocumab的有效性及安全性進行了間接對比。與evolocumab相比，alirocumab可顯著減少全因死亡，但不減少心血管死亡，且未發現這兩種藥物在心肌梗死、卒中或冠狀動脈血運重建方面有任何顯著差異；alirocumab的注射部位不良反應風險增加了27%，但在治療中止后，全身過敏反應、神經認知事件、眼科事件、新發或原有糖尿病惡化等方面，未發現與evolocumab存在顯著差異；除注射部位反應外，alirocumab和evolocumab具有相似的安全性，除全因死亡外，所有療效終點均無顯著差異。alirocumab和evolocumab可用于大多數動脈粥樣硬化風險增加但尚未達到LDL-C控制目標的患者，對心血管疾病的療效相似，且不存在重大的安全問題[26]。

2.4 其他類型

除以alirocumab和evolocumab為代表的單克隆抗體外，PCSK9抑制劑還包括抑制PCSK9與LDL-C和LDL-R復合體結合的藥物如模擬抗體蛋白物，在核酸水平上抑制PCSK9的藥物如干擾小RNA(siRNA)和反義寡核苷酸，能改變PCSK9蛋白催化部位的小分子肽類等。

inclisiran(ALN-PCS)是以脂質納米微粒為傳導載體，經細胞轉導技術導入細胞內，可抑制PCSK9基因轉錄與表達的一種人工合成的長效的經皮下注射給藥的siRNA。siRNA技術允許延長作用時間，給藥間隔時間由0 d和90 d逐漸延長至180 d，可避免藥物依賴性[27-28]。inclisiran能顯著降低血漿中LDL-C水平，且其降脂效果呈藥物劑量依賴，即皮下注射inclisiran劑量越高，降脂效果越好[29]。ORION-7試驗[30]提示PCSK9及LDL-C水平在試驗的第60天顯著降低，且在腎功能正常和受損的受試者中，inclisiran的藥效學和安全性相似，不需對inclisiran進行調整。

反義寡核苷酸是一種具有高度特異性的可與信使RNA結合直接抑制細胞內外蛋白質合成的互補序列核苷酸，多用于基因沉默中[31]，主要藥物有ISIS394814、SPC5001和SPC4061等。ISIS394814可使總膽固醇水平下降53%，LDL-C水平下降38%[32]，而SPC5001和SPC4061均能使LDL-C水平下降50%以上[33]，但SPC5001和SPC4061均因安全性問題終止于Ⅰ期臨床試驗。

針對PCSK9抑制劑的相關研究比較多，表1對其進行了簡單的總結。

表1 針對PCSK9抑制劑的相關臨床研究

2.5 指南推薦

多個臨床試驗均證明PCSK9抑制劑能更有效地使LDL-C水平降到他汀類藥物無法達到的低值，且安全性好，不良反應少，多個國家指南均對其進行了肯定和推薦。中國的指南推薦對部分家族性高膽固醇血癥尤其是HoFH合并冠心病的患者，在采用了改善生活方式聯合最大劑量的他汀類降脂藥物加依折麥布后，LDL-C仍>2.6 mmol/L時，加用PCSK9抑制劑[34]。美國的指南推薦穩定性或進展性動脈粥樣硬化性心血管疾病、LDL-C≥4.9 mmol/L的家族性高膽固醇血癥、極高危且他汀類藥物不耐受的患者使用PCSK9抑制劑[35]。歐洲的指南則強調更低的降脂目標與早期聯合用藥，在極高危患者的二級預防中，推薦LDL-C降低至少50%，LDL-C目標為<1.4 mmol/L，而高危患者的LDL-C目標為<1.8 mmol/L；對于極高危患者的二級預防、極高危的家族性高膽固醇血癥患者或急性冠脈綜合征患者，在他汀類藥物加依折麥布降低LDL-C效果不理想時，建議聯合PCSK9抑制劑[36]。PCSK9抑制劑的使用可使LDL-C水平降得更低，讓降脂目標更標準和更安全，不僅強化了全世界降脂治療的新理念，推動了后他汀時代的新格局，更進一步地推動了冠心病的研究進展。

3 小結與展望

PCSK9抑制劑問世以來，受到了全世界的廣泛關注，因其降膽固醇效果明顯，不需每天使用，不良反應少，安全性高，得到了大家的一致認可。中國亦批準evolocumab(商品名Repatha)正式上市，用于治療成人及12歲以上青少年的HoFH，這是中國首個批準上市的PCSK9抑制劑。但目前的PCSK9抑制劑均為注射劑型，費用昂貴，注射相對不方便，不過筆者相信，隨著醫學的發展，將出現更長效的新型PCSK9抑制劑注射劑型，甚至出現更方便的口服劑型，為廣大高脂血癥及冠心病患者帶來更多的福音。