射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭的診斷的研究進(jìn)展

劉春秋 熊雙 劉劍剛 董國菊

(1.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 國家中醫(yī)臨床心血管病醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100091； 2.中國中醫(yī)科學(xué)院研究生院，北京 100700)

射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)，是因心肌肥厚或心肌纖維化等原因使心肌主動(dòng)松弛功能障礙，心室壁僵硬度增加，進(jìn)而導(dǎo)致充盈壓升高和心室舒張功能減退，同時(shí)可能存在收縮功能障礙為主要機(jī)制的一種復(fù)雜的臨床綜合征，其特點(diǎn)之一是患有此類心力衰竭(心衰)的患者其射血分?jǐn)?shù)是正常的(左室射血分?jǐn)?shù)>50%)，但這并不意味著患者的心臟收縮功能沒有被損害，因此，HFpEF這個(gè)名稱被認(rèn)為是更加適合的[1]。

據(jù)流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，目前歐洲≥60歲的人群中有4.9%的人患有HFpEF，且在心衰的住院人群中超過一半[1]；美國大約有650萬成年人患有心衰，預(yù)計(jì)到2030年，這一數(shù)字將增加46%，這些患者中約有一半為HFpEF[2]；中國的HFpEF患者人數(shù)也在隨著老齡化的加重而逐年增長，逐漸成為最常見的心衰類型之一[3]。因此，早期識(shí)別和診斷HFpEF顯得尤為重要。

1 HFpEF的診斷要點(diǎn)

1.1 癥狀和體征

HFpEF患者最常見的癥狀是呼吸困難。一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，納入的138例HFpEF患者中有134例(94.2%)患者具有至少一項(xiàng)肺功能異常，考慮與心衰初期以心肌肥厚作為代償機(jī)制，使心肌收縮力增強(qiáng)以克服后負(fù)荷有關(guān)，當(dāng)心室舒張壓過高時(shí)會(huì)出現(xiàn)肺循環(huán)瘀血，由此影響肺功能而出現(xiàn)氣促和夜間陣發(fā)性呼吸困難等肺部受損表現(xiàn)[4]。此外，常見的癥狀和體征還有踝部水腫、心慌、乏力、頸靜脈壓升高和肝頸靜脈反流征陽性等，然而它們都不具備特異性，所以2016年歐洲心臟病協(xié)會(huì)僅將其列為考慮診斷HFpEF的要求之一[1]。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

1.2.1 腦鈉肽

腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)主要由心肌細(xì)胞合成，心衰患者的心室壁牽張刺激和心室壁壓力使腦鈉肽前體在蛋白酶作用下裂解為等量的N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)和BNP[5]。BNP和NT-proBNP在心衰中的診斷價(jià)值已得到多項(xiàng)研究的證實(shí)，并在HFpEF相關(guān)歐洲專家共識(shí)中得到明確的推薦，但仍有20%的患者其測量結(jié)果低于指南的診斷閾值[5-7]。這主要是因?yàn)橛绊態(tài)NP的因素有很多，其中心房顫動(dòng)、年齡和腎衰竭對(duì)其妨礙的作用最大，且肥胖患者的NT-proBNP會(huì)有所降低，而這些人群卻是HFpEF的高危人群，因而難以判斷[7-8]。所以，目前認(rèn)為可將BNP作為診斷HFpEF的參考指標(biāo)之一，但不能確診[1，3]。

1.2.2 半乳凝素-3

半乳凝素-3(Gal-3)是由結(jié)合β-半乳糖苷的動(dòng)物凝集素組成的一種可溶性結(jié)合蛋白，已發(fā)現(xiàn)其在巨噬細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞中都有表達(dá)，進(jìn)而參與炎癥反應(yīng)、纖維化和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。研究發(fā)現(xiàn)Gal-3參與炎癥反應(yīng)和纖維化[9]，是心臟重構(gòu)的重要參與者，通過促進(jìn)Ⅰ型膠原蛋白的合成，Gal-3使其相互交聯(lián)構(gòu)成膠原蛋白引起心肌纖維化，并最終導(dǎo)致左室功能不全。而心肌纖維化和心肌重構(gòu)都是心衰發(fā)生和發(fā)展的病理基礎(chǔ)，所以理論上Gal-3可作為心衰診斷和預(yù)后評(píng)估的標(biāo)志物。有研究認(rèn)為Gal-3聯(lián)合NT-proBNP將更有助于HFpEF的診斷[10]。

1.2.3 可溶性生長刺激表達(dá)基因2蛋白

可溶性生長刺激表達(dá)基因2蛋白(soluble growth stimulation expressed gene 2，sST2)是白介素(interleukin，IL)-1受體家族成員生長刺激表達(dá)基因2蛋白的一個(gè)亞型，IL-33/sST2通路被認(rèn)為是一種重要的新型心臟保護(hù)系統(tǒng)，因它能阻止心肌纖維化和心肌肥厚的進(jìn)展，并最終發(fā)揮恢復(fù)心室功能的作用，sST2可通過抑制IL-33/sST2信號(hào)通路影響心臟功能，加速心室重塑，進(jìn)而影響心衰的進(jìn)展[11]。所以理論上，觀察sST2的變化對(duì)診斷心衰有益，多項(xiàng)研究也證實(shí)了sST2與心臟功能的密切關(guān)系，隨著心衰嚴(yán)重程度的惡化而升高，并且與射血分?jǐn)?shù)降低性心衰相比，sST2對(duì)HFpEF的預(yù)后更有價(jià)值，或許會(huì)成為預(yù)測HFpEF的良好指標(biāo)[12-13]。

1.2.4 超敏C反應(yīng)蛋白和正五聚蛋白3

研究[14]表明心衰存在炎癥反應(yīng)，作為急性時(shí)相反應(yīng)蛋白的C反應(yīng)蛋白和正五聚蛋白(PTX)3，同屬于PTX家族，二者在全身和局部炎癥中發(fā)揮不同但在某種程度上是重疊的作用；C反應(yīng)蛋白可與多種配體結(jié)合，被C1q受體識(shí)別后可激活補(bǔ)體活化的經(jīng)典途徑，活化的補(bǔ)體進(jìn)一步發(fā)揮免疫炎癥反應(yīng)的作用。為了方便檢測低濃度C反應(yīng)蛋白，更加靈敏的超敏C反應(yīng)蛋白被廣泛應(yīng)用，研究證實(shí)超敏C反應(yīng)蛋白與HFpEF的預(yù)后相關(guān)，并與左室射血分?jǐn)?shù)似乎存在聯(lián)系[15]。PTX3也對(duì)補(bǔ)體活性有調(diào)節(jié)作用，并能招募炎癥細(xì)胞，進(jìn)而促進(jìn)炎癥反應(yīng)[16]。隨后的研究發(fā)現(xiàn)PTX3與左室舒張功能密切相關(guān)，可預(yù)測HFpEF患者的全因死亡率和心血管病死亡率等，甚至在預(yù)測不良結(jié)局方面優(yōu)于BNP，由此推測PTX3或許可用于評(píng)估HFpEF的診斷或危險(xiǎn)分層[14，17]。

1.2.5 生長分化因子-15

生長分化因子-15(GDF-15)是轉(zhuǎn)化生長因子-β超家族的一個(gè)成員，該家族被鑒定為巨噬細(xì)胞抑制因子，能參與炎癥反應(yīng)[18]。GDF-15在心衰的心肌細(xì)胞中表達(dá)強(qiáng)烈，GDF-15過表達(dá)可降低磷酸RelA p65、促炎癥和促凋亡基因的表達(dá)，研究表明GDF-15可通過拮抗肥厚反應(yīng)和心室功能喪失，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，限制心肌組織損傷和凋亡，最重要的是它可用來鑒別HFpEF患者和非心衰患者，但似乎不能區(qū)分HFpEF和射血分?jǐn)?shù)降低性心衰[19-20]。

1.2.6 其他

其他的指標(biāo)，如心肌肌鈣蛋白I[21]、血漿硫酸吲哚酚[22]和白細(xì)胞計(jì)數(shù)[23]]等被發(fā)現(xiàn)可能與心衰相關(guān)，但由于部分研究結(jié)果與上述結(jié)果矛盾，以及這些指標(biāo)的變化也可在其他心血管疾病甚至非心血管疾病中出現(xiàn)等原因，目前尚未將這些指標(biāo)納入指南，對(duì)HFpEF的診斷價(jià)值也不確定。

1.3 超聲心動(dòng)圖

超聲心動(dòng)圖可根據(jù)射血分?jǐn)?shù)、心室收縮功能和舒張功能等方面的變化對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估。在指南中，超聲心動(dòng)圖依然是必不可少的一項(xiàng)檢查，但其對(duì)于HFpEF的診斷價(jià)值有限[24]，這是因?yàn)槭艿蕉喾矫嬉蛩氐南拗疲?1)射血分?jǐn)?shù)不能完全評(píng)估心室的收縮功能，在HFpEF中，縱向功能受損可能先于整體射血分?jǐn)?shù)的下降[25]；(2)研究發(fā)現(xiàn)HFpEF的左房大小也可能是正常的[26]；(3)早期的HFpEF患者可能并無左室充盈壓的變化，或僅在運(yùn)動(dòng)時(shí)變化[27]。近年的研究發(fā)現(xiàn)斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖使用的心房縱向應(yīng)變具有最高的預(yù)測準(zhǔn)確性、敏感性(73%)和特異性(70%)，或許能成為診斷HFpEF的重要工具[28]。

2 HFpEF的診斷方法

2.1 H2FPEF評(píng)分系統(tǒng)

由于單一的證據(jù)無法確診HFpEF，所以2018年Reddy等[29]提出了H2FPEF評(píng)分系統(tǒng)。該評(píng)分系統(tǒng)主要根據(jù)體重、高血壓、心房顫動(dòng)、肺動(dòng)脈高壓、年齡和充盈壓六項(xiàng)臨床變量進(jìn)行評(píng)分。高分(6～9分)的預(yù)測敏感性和特異性分別為60%和90%，日本的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究認(rèn)為，H2FPEF評(píng)分是未來心衰相關(guān)事件的獨(dú)立預(yù)測因子，H2FPEF評(píng)分高的患者發(fā)生心衰相關(guān)事件的概率顯著增加(P<0.001)[30]。其他研究也證實(shí)該評(píng)分對(duì)住院率和死亡率都具有顯著的預(yù)測價(jià)值[31]。為進(jìn)一步提高H2FPEF評(píng)分的準(zhǔn)確性，Segan等[32]提出嘗試結(jié)合左房壓力評(píng)價(jià)來進(jìn)行HFpEF的非侵入性診斷。雖然H2FPEF已得到大部分研究的認(rèn)可，但尚未廣泛應(yīng)用，且有待改進(jìn)。H2FPEF評(píng)分系統(tǒng)見表1。

表1 H2FPEF評(píng)分系統(tǒng)

2.2 HFA-PEFF診斷評(píng)分系統(tǒng)

2019年歐洲心衰協(xié)會(huì)推薦了HFA-PEFF診斷評(píng)分系統(tǒng)[7]，該評(píng)分將診斷過程分為四步，是一種循序漸進(jìn)的診斷方法。首先，根據(jù)癥狀和體征、心電圖、血液檢查等方面對(duì)患者進(jìn)行初始評(píng)估，排除其他疾病后可初步懷疑HFpEF。第二步進(jìn)行更加全面的超聲心動(dòng)圖檢查和BNP水平檢測，根據(jù)二尖瓣環(huán)室間隔或側(cè)壁舒張?jiān)缙诜逯盗魉?e’)或二尖瓣舒張?jiān)缙诜逯盗魉?E)與e’的比值(E/e’)、左心室質(zhì)量指數(shù)以及NT-proBNP水平等進(jìn)行評(píng)分，將所得結(jié)果分為三類，其中評(píng)分≤1分基本可排除HFpEF的診斷，≥5分者提示可診斷為HFpEF，2～4分則不能確定診斷，需進(jìn)行第三步的功能測試，即通過運(yùn)動(dòng)負(fù)荷超聲心動(dòng)圖或有創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)檢查進(jìn)一步評(píng)估。最后一步為病因?qū)W診斷，包括心臟磁共振、核素顯像檢查或基因測定等，以便能確定HFpEF的病因，尋找患病的根源。

Barandiarán Aizpurua等[33]對(duì)HFA-PEFF評(píng)分的第二步進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HFA-PEFF高評(píng)分(5～6分)對(duì)HFpEF的診斷具有較高的特異性(93%)和陽性預(yù)測值(98%)，該評(píng)分的診斷準(zhǔn)確率為0.90(0.84～0.96)，充分肯定了HFA-PEFF評(píng)分對(duì)HFpEF的診斷價(jià)值。HFA-PEFF診斷評(píng)分系統(tǒng)給予了診斷HFpEF的新思路，但該診斷系統(tǒng)存在著評(píng)分算法復(fù)雜和成本較高等明顯的缺陷，仍需繼續(xù)完善[34]。HFA-PEFF診斷評(píng)分系統(tǒng)具體步驟見表2。

表2 HFA-PEFF診斷評(píng)分系統(tǒng)具體步驟

3 存在的問題和解決方案

目前診斷HFpEF已取得了長足的進(jìn)步，但仍存在缺乏高敏感性的指標(biāo)，確診檢查技術(shù)有創(chuàng)且操作要求較高等問題。診斷評(píng)分系統(tǒng)由于涉及的診斷步驟較多，不易被非心內(nèi)科的醫(yī)生所掌握，且疑難的患者仍需進(jìn)行有創(chuàng)檢查后才能確診。期望的診斷方法仍以無創(chuàng)、簡便和準(zhǔn)確為目標(biāo)，或許可考慮參考已有的診斷方法(如H2FPEF和HFA-PEFF)，再聯(lián)合本文中提到的多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)HFpEF進(jìn)行診斷；也可通過研究HFpEF的機(jī)制，尋找HFpEF的特異性和敏感性較高的指標(biāo)以協(xié)助診斷；提高超聲等檢查技術(shù)也是一種有益于診斷HFpEF的途徑。更多診斷HFpEF的方法仍在探索中。