蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的研究進展

彭韻樸 綜述 周玨珉 審校

遂寧市中心醫(yī)院心內(nèi)科，四川 遂寧 629000

蒽環(huán)類藥物(anthracyclines，ANT)是一類來源于波賽鏈霉菌青灰變種(Streptomyces peucetius var.caesius)的化療藥物，于20世紀60年代應(yīng)用于臨床，至2012年成為全球應(yīng)用最廣泛的化療藥物之一，至今仍用于許多實體癌和血液惡性腫瘤的基礎(chǔ)治療。不幸的是，ANT 被認為是誘導(dǎo)心臟毒性的罪魁禍首[1-3]，于1967 年首次發(fā)現(xiàn)，病理表現(xiàn)為動力減退型心肌病，最終可導(dǎo)致進行性心力衰竭?，F(xiàn)從作用機制、發(fā)生率、危險因素、分類、診斷、治療和有效的預(yù)防措施等方面對ANT引起的心臟毒性進行綜述。

1 作用機制

ANT心臟毒性的發(fā)病機制尚未明確，可能與活性氧自由基(ROS)、鐵代謝和鈣信號等有關(guān)。ANT 通過酶作用、氧化還原反應(yīng)和形成鐵配合物等途徑誘導(dǎo)產(chǎn)生ROS，氧化應(yīng)激系統(tǒng)的活化和ROS的積累導(dǎo)致線粒體損傷、微粒體脂質(zhì)過氧化，心肌細胞超微結(jié)構(gòu)改變，最終引起心肌細胞不可逆損傷。ANT 還會誘導(dǎo)促炎癥細胞因子和腫瘤壞死因子(TNF)的過度表達，引起心臟組織的炎癥反應(yīng)，從而增加心臟毒性。細胞凋亡被認為是ANT 引起心臟毒性的最直接的原因，ANT可直接激活轉(zhuǎn)錄因子，上調(diào)腫瘤細胞Fas基因的表達、下調(diào)Bcl-2基因表達，增強p53蛋白表達啟動細胞凋亡程序，使得心肌細胞內(nèi)鐵和過氧化氫進一步沉積，最終導(dǎo)致心力衰竭[4]。

由于心臟組織缺少過氧化氫酶，抗氧化活性較弱，而且心肌細胞富含線粒體，是產(chǎn)生ROS的根源，因此心肌細胞被認為是ANT 心臟毒性的主要靶點細胞。最新研究表明其他類型的細胞，如心臟祖細胞、心臟成纖維細胞和內(nèi)皮細胞等也是潛在的細胞靶點，從而使發(fā)病機制更加復(fù)雜，見圖1[5]。

圖1 阿霉素的幾種靶細胞

2 分類

ANT 心臟毒性分為三類：急性，單次服藥或單程治療后14 d 內(nèi)出現(xiàn)，通常是可逆的；早發(fā)型慢性，1 年內(nèi)出現(xiàn)，主要表現(xiàn)為擴張性低動力心肌病，伴隨進展性心力衰竭；遲發(fā)型慢性，治療結(jié)束后數(shù)年甚至數(shù)十年出現(xiàn)。兩種慢型是不可逆轉(zhuǎn)的，預(yù)后差，心衰治療受限。此分類方法可追溯至20 世紀80 年代早期，主要是基于一些兒童癌癥患者出現(xiàn)心力衰竭癥狀的小規(guī)?；仡櫺匝芯縖6-8]。

最新研究表明ANT 的心臟毒性可能是一種持續(xù)的現(xiàn)象，從心肌細胞水平開始，隨后發(fā)展為進行性功能衰退，最后導(dǎo)致明顯的心力衰竭。目前認為心臟毒性可能在ANT首次暴露時就出現(xiàn)了，臨床表現(xiàn)可能在初始損傷的幾年后出現(xiàn)[9-10]。根據(jù)癥狀，確診需要數(shù)年時間(“晚期”心臟毒性)；依據(jù)LVEF 降低，確診需要數(shù)月(“早期”心臟毒性)；根據(jù)生物標志物，如肌鈣蛋白，可以迅速確定心臟毒性，即“急性”表現(xiàn)。因此，觀察到的可能是同一現(xiàn)象的不同演變階段，而不是三種不同疾病。

3 發(fā)病率和危險因素

ANT引起心力衰竭的風(fēng)險隨著累積劑量的增加而增加：劑量為400 mg/m2時概率為3%～5%，700 mg/m2時可達18%～48%[4]。不同患者具有不同的風(fēng)險水平：年齡在5歲以下或65歲以上、之前或現(xiàn)在接受過胸部照射、有心臟病史(如心力衰竭，無癥狀左心室功能障礙，冠心病，中度和重度心臟瓣膜病伴左心室肥厚/左心室功能障礙，限制性擴張型/肥厚性梗阻型心肌病，高血壓性心臟病伴左心室肥厚，嚴重心律失常等)或已知心血管危險因素(包括動脈高血壓，糖尿病和高膽固醇血癥等)的患者的風(fēng)險增加。此外，如有吸煙、高酒精攝入、久坐不動以及肥胖等不良生活方式，蒽環(huán)素與其他藥物聯(lián)用，尤其是曲妥珠單抗，可能會導(dǎo)致心臟毒性的發(fā)生率增加[11-12]。

4 診斷標準

ANT心臟毒性的診斷標準60年來基本未變，始終依據(jù)心力衰竭癥狀，后來也可以根據(jù)LVEF 的下降情況(超聲心動圖或多門采集掃描)。標準定義為LVEF絕對值下降超過10%，或與基線相比下降<50%[5]。PLANA 等[13]認為應(yīng)定義為LVEF 下降>10%，且終值<53%。由于心臟損害可能是不可逆的，基于有癥狀或無癥狀的LVEF 下降進行診斷可能會造成病情延誤，還可能影響有效預(yù)防。

5 治療

過去認為ANT 引起的心臟毒性不可逆，確診后2年內(nèi)的死亡率高達60%。最新研究表明心臟毒性并非不可逆轉(zhuǎn)，但可逆性與時間相關(guān)，取決于早期診斷和及時治療。因而迫切需要能夠早期識別心臟毒性的檢測方法，以及可以預(yù)防左心室功能障礙發(fā)生、發(fā)展的方法。

有文獻對血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑和β受體阻滯劑的療效進行了前瞻性評估[14]。ANT 化療后密切監(jiān)測LVEF，幾乎所有(98%)心臟毒性患者在12個月隨訪時出現(xiàn)心臟毒性。大多數(shù)病例(82%)早期使用ACE抑制劑(依那普利)和β受體阻滯劑(卡維地洛或比索洛爾)，可以使心臟功能正?；侵挥?1%的LVEF正?；幕颊吣軌蛲耆祻?fù)，即LVEF值恢復(fù)至化療前水平，最終71%的患者的LVEF值仍低于基線值。

6 檢測方法

如今可在早期心力衰肌竭癥狀以及LVEF無癥狀下降出現(xiàn)之前檢測到心臟毒性，主要包括肌鈣蛋白、組織多普勒超聲心動圖和應(yīng)變。

6.1 肌鈣蛋白測定肌鈣蛋白(TnI)是不同原因/病因引起的心肌損傷和心臟毒性的金標準生物標志物，能夠預(yù)測左心室功能不全的發(fā)展和受損程度，評估ANT治療后心臟風(fēng)險分層，鑒別高危表型并指導(dǎo)預(yù)防治療。與成像方法相比，具有特異性強、靈敏度高、方便有效、成本低、可變性因素少等優(yōu)點；缺點是方法未完全標準化，需要反復(fù)測定肌鈣蛋白和確定理想檢測時間等。在一項包括703例癌癥患者的大規(guī)模臨床研究中，于化療前和化療后72 h (早期TnI)以及化療后1 個月(晚期TnI)檢測患者的肌鈣蛋白I (TnI)，發(fā)現(xiàn)三種肌鈣蛋白釋放模式：72%的患者肌鈣蛋白I保持在正常范圍內(nèi)，21%患者僅在早期檢測時升高，9%的患者在早期和晚期檢測時均升高[15]。TnI 陽性患者具有較高的心臟不良事件(MACE)發(fā)生率：尤其是嚴重的心功能不全，而與TnI 短暫升高的患者相比，TnI 持續(xù)升高患者的MACE發(fā)生率更高(P<0.001)。

6.2 其他生物標志物利鈉肽( 腦鈉肽和N-末端原腦利鈉肽)陽性的患者更易發(fā)生心臟事件(包括心功能不全)[16-18]。對其他生物標志物包括微核糖核酸(miRNAs)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、生長分化因子-15(GDF-15)、髓過氧化物酶(MPO)和半乳糖凝集素-3(Gal-3)[19-20]。KY 等[21]在接受相同抗癌治療方案的乳腺癌患者中試驗了多種標記物方法，當ANT治療結(jié)束時，只有TnI絕對值、TnI及MPO水平的變化值能夠作為左室功能障礙進一步發(fā)展的預(yù)測指標。

6.3 組織多普勒和應(yīng)變超聲心動圖超聲心動圖技術(shù)為早期發(fā)現(xiàn)心臟毒性的有效手段，尤其是組織多普勒和應(yīng)變成像技術(shù)。心肌變形(應(yīng)變成像)能夠靈敏地預(yù)測早期心肌功能障礙，特別是2D (以及最近的3D)散斑跟蹤成像技術(shù)，能夠評估整體心肌縱軸變形(整體縱向應(yīng)變，GLS，%)，已經(jīng)成為臨床診斷標準。有文獻證實了GLS 在亞臨床心肌功能障礙檢測方面的價值，表明GLS與癌癥患者明顯的左室功能障礙的預(yù)后相關(guān)[22-25]。美國超聲心動圖學(xué)會(ASE)和歐洲協(xié)會心血管影像協(xié)會(EACVI)推薦將GLS 相對基線降低>15%定義為亞臨床LV功能障礙的指標，運用多模態(tài)成像技術(shù)監(jiān)測化療患者的標準[26]。

6.4 生物標志物與心臟成像的聯(lián)用隨著實驗室技術(shù)的不斷突破，肌鈣蛋白的特異性和靈敏度越來越高，能夠檢測出以往方法無法檢測到的生物標志物(高精[HS]劑量系統(tǒng))[27]。國際和地區(qū)慣例聯(lián)合應(yīng)用組織多普勒應(yīng)變成像和肌鈣蛋白法，每3 個月定期檢查基線，進行心肌功能檢測。縱向應(yīng)變降低和HS 肌鈣蛋白升高可預(yù)測ANT治療后的晚期左室功能不全，兩者聯(lián)用可提高方法的特異性。

7 預(yù)防

7.1 使用對心臟毒性較小的蒽環(huán)類似物臨床上常用的蒽環(huán)類藥物有柔紅霉素、多柔比星、吡柔比星、伊達比星、戊柔比星以及米托蒽醌等。1963年，柔紅霉素首先被合成，立即被應(yīng)用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤等疾病的治療。1968年，多柔比星問世，對RNA的抑制作用最強，抗瘤譜最廣。吡柔比星、表柔比星與多柔比星相比，其療效相當，心臟毒性更低。在臨床前研究和動物模型中，伊達霉素和米托蒽醌的心臟毒性均比多柔比星低。

7.2 使用ANT脂質(zhì)體由于心臟毛細血管緊密相連，脂質(zhì)體無法透過血管，因而在心臟細胞中蓄積有限，從而降低心臟毒性風(fēng)險。相反，脂質(zhì)體在腫瘤部位濃度較高，使腫瘤生長的毛細血管循環(huán)系統(tǒng)遭到破壞[28-29]。

7.3 生活方式及行為治療癌癥和心血管危險因素之間關(guān)系密切，因而糾正吸煙、久坐習(xí)慣(可能導(dǎo)致肥胖，尤其是對絕經(jīng)后婦女有害)以及高酒精攝入至關(guān)重要。健康的飲食對癌癥復(fù)發(fā)和心血管疾病具有保護作用，而吸煙的危害作用尚不清楚。雖然輕度到中度的酒精攝入對心血管疾病具有保護作用，但卻是心臟毒性的風(fēng)險因素[30-31]。另外，有證據(jù)表明有氧運動訓(xùn)練對心臟毒性有保護作用，散步、自行車鍛煉等有效性研究提示鍛煉強度越大獲益越大，但不推薦精疲力竭式強度鍛煉[32]。

7.4 使用心臟保護劑右唑嗪與ANT合用時是一種有效的心臟保護劑，不會降低抗腫瘤療效或生存率，也不會增加第二原發(fā)性惡性腫瘤的風(fēng)險，特別是對兒童和青少年患者，對其預(yù)后有重要影響[33]。其他一些潛在的心臟保護劑正處于動物模型和小型臨床試驗研究階段，初步數(shù)據(jù)顯示有希望，但仍需要深入研究[2，5]。

7.5 使用心血管藥物

7.5.1 β受體阻滯劑非心臟選擇性β受體阻滯劑卡維地洛對ANT 具有心臟保護作用。體外研究和一項小型臨床隨機試驗表明卡維地洛能夠防止心室功能障礙[34]?？ňS地洛和阿替洛爾(選擇性β1拮抗劑，不具有抗氧化作用)的比較研究表明，卡維地洛可防止阿霉素相關(guān)的線粒體損傷，減少超微結(jié)構(gòu)變化，而阿替洛爾不能[35]。尼比洛爾是一種具有血管舒張功能的選擇性β1拮抗劑，27 例乳腺癌患者在ANT 化療前7 d開始用藥，連續(xù)用藥6 個月，可防止LVEF 顯著降低以及NT-proBNP 顯著升高?，F(xiàn)有臨床前研究數(shù)據(jù)表明心臟特異性β受體阻滯劑比非心臟特異性具有更好的心臟保護作用[11]。

7.5.2 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和沙坦類藥物腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)在ANT 心肌病的發(fā)生、發(fā)展中起關(guān)鍵作用[36]。纈沙坦與ANT 聯(lián)合應(yīng)用，能夠降低多柔比星治療的非霍奇金淋巴瘤患者的排尿肽升高程度，并防止房室容積增大[37]。表阿霉素化療前使用替米沙坦，能夠有效防止應(yīng)變減少和炎癥標記物增加[38]?！拜o助性乳腺癌治療期間預(yù)防心臟功能障礙”(PRADA)試驗發(fā)現(xiàn)坎地沙坦(而非美托洛爾)與包含ANT在內(nèi)的輔助化療(含或不含曲妥珠單抗)聯(lián)用，可防止早期LVEF下降[39]。MANTICORE-101試驗(腫瘤心臟病學(xué)多學(xué)科新療法)比較了培哚普利與比索洛爾在預(yù)防先給予ANT 化療再采用曲妥珠單抗治療的HER2+乳腺癌患者的左心室重構(gòu)(定義為舒張末期直徑和主要研究點的增加)以及左心室功能障礙方面的作用[40]。兩種藥物都不能阻止左心室重構(gòu)；但是，多變量分析發(fā)現(xiàn)左心室功能保得以保留與兩種藥物有關(guān)。

7.5.3 醛固酮拮抗劑一項隨機試驗對43 例乳腺癌患者采用螺內(nèi)酯與安慰劑治療進行了研究。在ANT化療前1周開始使用螺內(nèi)酯，化療結(jié)束后3周，治療組的左室射血分數(shù)無明顯變化，肌鈣蛋白I 和NT-proBNP無明顯升高[41]。一項隨機安慰劑對照試驗研究了依普利酮對ANT 化療乳腺癌患者的左心室舒張功能的影響，用藥6個月后，對照組的心室功能與安慰劑組無顯著差異[42]。

7.5.4 他汀類藥物他汀類藥物對ANT 心臟毒性的作用與其多效性，特別是抗氧化活性相關(guān)。40例無心臟病史的血液系統(tǒng)癌癥患者隨機分為兩組，分別在ANT化療前接受阿托伐他汀或安慰劑治療，連續(xù)用藥6 個月，他汀組的高敏C 反應(yīng)蛋白水平降低，LVEF無明顯變化[43]。相反，對照組的LVEF 值較基線顯著降低?；颊咴诨熐笆褂盟☆愃幬飼r，心臟保護作用就已經(jīng)啟動了[44]。一項對67 例接受ANT 治療的乳腺癌患者進行的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物能顯著降低隨訪期間心力衰竭的風(fēng)險和死亡率。

8 結(jié)論

ANT 所致心臟毒性嚴重影響了癌癥患者生活質(zhì)量和整體生存率。最新研究表明：該類型的心肌病經(jīng)早期發(fā)現(xiàn)和及時的治療大多是可逆的。ANT 引起的心臟毒性是一種從細胞到臨床階段的、單一的、持續(xù)的現(xiàn)象，首先是心肌細胞損傷，然后是LVEF進行性下降，并有可能出現(xiàn)明顯的心力衰竭?，F(xiàn)行診斷方法(LVEF定期評估)只能在晚期發(fā)現(xiàn)心臟毒性，此時心臟已經(jīng)發(fā)生了嚴重的損害，錯失了有效預(yù)防和進一步治療的機會。采用肌鈣蛋白診斷亞臨床心臟毒性，結(jié)合早期使用ACE 抑制劑治療，可能是預(yù)防ANT 相關(guān)心臟不良反應(yīng)的有效方法。