鉑類藥物不良反應患者的嚴重程度及轉歸臨床分析

雷彥平，巴晶晶，侯浪超

渭南市婦幼保健院藥劑科，陜西 渭南 714000

近年來惡性腫瘤的發生率呈顯著上升趨勢，研究顯示，大多數惡性腫瘤的惡性程度較高，預后不甚理想[1]。鉑類藥物為目前治療惡性腫瘤的基礎藥物，其抗腫瘤譜廣，可抑制DNA 的轉錄及復制，促進腫瘤細胞凋亡，從而發揮治療作用[2]。有研究報道，鉑類藥物對惡性腫瘤患者的遠期生存有積極影響[3]。盡管鉑類藥物在惡性腫瘤治療中有重要作用，但其作用于腫瘤細胞的同時能夠破壞機體正常組織，引起程度不一的藥物不良反應(adverse drug reactions，ADR)。ADR 不僅降低患者生存質量，其程度較重時可使患者療程延遲或中斷，影響治療效果[4]。阮連軍等[5]研究也指出，鉑類藥物的ADR較突出，多見于耳毒性、腎毒性、血液毒性及胃腸道反應。另有研究報道，抗腫瘤藥物的ADR能夠明顯影響患者治療依從性，并增加其心理負擔[6]。目前臨床有關鉑類ADR 的研究較多，但結論尚未統一。本研究旨在探討近年來我院收治的鉑類ADR患者的嚴重程度及轉歸情況，提高患者臨床用藥的安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析渭南市婦幼保健院2017 年3 月至2020 年8 月收治的72 例鉑類ADR患者就診情況。納入標準：首次經臨床明確診斷為惡性腫瘤，有化療指征，并接受鉑類藥物的化療；心功能、肝腎功能、血常規等結果均無明顯異常；無頭暈、惡心、嘔吐等胃腸道反應；臨床信息完整。排除標準：預計生存期在6 個月內；卡氏(Karnofsky，KPS)評分低于60 分；明顯惡液質或者危重患者；同時接受其他抗腫瘤藥物或放療治療；哺乳階段或者妊娠階段女性。72 例患者年齡22～69 歲，平均(50.28±6.14)歲；男性39 例，女性33 例；腫瘤類型：消化系統腫瘤34 例，呼吸系統腫瘤21 例，生殖系統腫瘤9 例，乳腺癌8 例；鉑類藥物：順鉑30 例，卡鉑9 例，奈達鉑10 例，洛鉑10 例，奧利沙鉑13 例。

1.2 ADR 嚴重程度評價參照相關抗腫瘤藥物不良反應分類和分級標準[7]進行，ADR分為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級，其中Ⅲ、Ⅳ級為嚴重不良反應。

1.3 ADR治療方法針對鉑類ADR患者的胃腸道毒性、腎毒性、血液毒性、神經毒性、過敏反應等進行對應的干預，其中Ⅰ級ADR無需治療。療程結束時觀察ADR患者臨床轉歸情況。

1.4 統計學方法應用SPSS20.0 軟件進行數據統計學分析，計數資料采用χ2檢驗，當理論頻數≤5時用連續校正比較，以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 鉑類ADR 的發生時間鉑類ADR 在用藥20 min～1 d內發生率為58.33% (42/72)，在用藥>1～10 d內發生率為36.11% (26/72)，在用藥≥10 d內發生率為5.56% (4/72)，其中鉑類藥物ADR 在用藥20 min～1 d內發生率最高。

2.2 不同鉑類藥物的ADR發生情況比較順鉑的胃腸道毒性反應率高于卡鉑、奈達鉑、洛鉑及奧利沙鉑，差異有統計學意義(P<0.05)；卡鉑的血液毒性反應率高于順鉑、奈達鉑、洛鉑及奧利沙鉑，差異有統計學意義(P<0.05)；奧利沙鉑的神經毒性反應率高于順鉑、卡鉑、奈達鉑及洛鉑，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 不同鉑類藥物的ADR發生情況比較[例(%)]

2.3 鉑類ADR 的嚴重程度比較72 例鉑類ADR 中嚴重不良反應有3 例，其余均為一般不良反應。鉑類藥物ADR中胃腸道毒性反應率最高，與其他毒性反應率比較差異均有統計學意義(χ2=54.400，P=0.001<0.05)，見表2。

表2 72例鉑類ADR的嚴重程度比較[例(%)]

2.4 鉑類ADR患者轉歸72 例鉑類ADR 患者經對癥干預后70 例患者得到痊愈或改善，有2 例患者產生了不可逆的聽力受損，無患者因ADR 發生死亡。

3 討論

惡性腫瘤為臨床高發疾病，近年來其已成為危害生命安全的主要疾病之一。目前，大部分惡性腫瘤以手術治療為主，并輔以生物靶向治療、放化療等綜合療法。化療是中晚期惡性腫瘤的主要治療手段，能夠控制疾病進展，延緩腫瘤的復發及轉移。鉑類藥物是目前抗腫瘤的代表藥物，具有抗腫瘤活性高、作用強、高效廣譜等特點[8]。但鉑類藥物無細胞特異性，大部分化療藥物在治療的同時也可引起一定程度的副反應。

順鉑是鉑類第一代藥物，聯合順鉑藥物是既往治療惡性腫瘤的常見化療方案，但順鉑存在劑量依賴性[9]。近年來，第二代及第三代鉑類藥物在臨床治療中有良好的效果。卡鉑及奈達鉑為鉑類第二代藥物，化學毒性反應較順鉑輕，但卡鉑的骨髓抑制反應較突出。洛鉑及奧沙利鉑為鉑類的第三代藥物，洛鉑的穩定性好，水溶性高，神經毒性和腎毒性較少。奧利沙鉑與卡鉑、順鉑無交叉耐藥，在乳腺癌、肺癌及結腸癌等治療上均有不錯效果。臨床研究報道，奧沙利鉑的血液毒性、腎毒性及胃腸道毒性已顯著降低，但其所致的神經毒性反應較明顯[10]。

相關研究指出，鉑類藥物能夠抑制胃腸道上皮細胞，從而引起程度不一的胃腸道反應[11]。金星等[12]研究也表示，消化道反應在鉑類ADR 最為常見，且多見于惡心嘔吐，嚴重者能夠發生血性腹瀉。嚴重的惡心、嘔吐為順鉑的主要限制性毒性，且多發生在用藥后1～6 h內。有研究發現，卡鉑、奈達鉑的胃腸道刺激性較順鉑輕微，極少患者發生Ⅳ度不良反應[13]。一項研究報道，洛鉑及奧利沙鉑的惡心、嘔吐反應率較其他鉑類藥物低[14]。本研究結果顯示，順鉑的胃腸道反應發生率顯著高于其他鉑類藥物，洛鉑、奧沙利鉑的胃腸道反應率較低。以上結果表明，新型鉑類藥物的胃腸道刺激反應不斷減弱，安全性相應提高。

國外研究指出，鉑元素能夠在腎臟中沉積，產生一定程度的腎毒性[15]。順鉑在腎臟中具有高聚集、高代謝、高排泄的特點，因此其腎毒性反應較突出。統計資料報道，順鉑常規劑量可導致可逆行腎小管受損，反復大劑量應用能導致不可逆的腎功能損傷[16]。卡鉑在機體存留時間相對較少，無明顯的腎毒性反應。奈達鉑、洛鉑、奧利沙鉑的腎毒性反應率較順鉑顯著降低。本研究數據顯示，順鉑的腎毒性反應率最高，建議腎功能不全的惡性腫瘤患者盡可能避免順鉑的使用。骨髓抑制為鉑類藥物最常見的血液毒性反應，表現為血小板、粒細胞及白細胞減少，且以白細胞減少最為常見[17]。順鉑及卡鉑的骨髓抑制反應有明顯的劑量依賴性，且卡鉑的骨髓抑制反應較順鉑明顯。本研究中，卡鉑的骨髓抑制反應率最高，洛鉑與奧利沙鉑骨髓抑制率較低。鉑類藥物作用于癌細胞的同時對正常神經細胞有一定影響，臨床出現聽神經毒性、外周神經毒性和中樞神經毒性等反應[18]。有資料發現，順鉑總量大于300 mg/m2時可引起周圍神經損傷[19]。另外順鉑能夠影響患者高頻聽力，并發生耳鳴，但多為可逆性。卡鉑的神經毒性反應較順鉑低，有一定蓄積作用。谷麟等[20]研究發現，奧利沙鉑的神經毒性較其他鉑類藥物高，主要為口周和手足感覺異常、遲鈍等反應。本研究中洛鉑的神經毒性反應最低且最為輕微，奧利沙鉑的神經毒性反應率顯著高于其他鉑類，和文獻報道相似。同時本研究有少數鉑類患者用藥后發生過敏反應，不同鉑類之間的過敏反應率無顯著差異。

鉑類藥物ADR能夠在用藥后各個時間段發生，但不同系統對藥物的代償性和敏感性存在差異，其中胃腸道反應多在用藥后1 d 內發生，骨髓存在一定代償能力，其發生相對較晚[21]。臨床用藥期間需定期監測患者血尿常規變化情況，及時予以相應干預措施，糾正患者的ADR，提高藥物安全性。本研究72 例鉑類ADR 患者中69例為一般不良反應，嚴重不良反應有3例，經對癥干預后70例患者得到痊愈或改善，有2例患者產生了不可逆的聽力受損，無患者因ADR發生死亡。

綜上所述，臨床應加強對鉑類藥物ADR 的監測，對相關ADR進行預防和處理，提高患者用藥安全。