首發未治療精神分裂癥病人胰島素抵抗與事件相關電位的相關性研究

何 瀟，郎小娥，梁 瑛，柴 娜，侯欽強，栗愷雯，郝 萌，劉 彩

1.山西醫科大學,山西030000；2.山西醫科大學第一醫院

精神分裂癥（schizophrenia，SCH）是一種高致殘率、高死亡率的慢性疾病，認知損害（cognitive impairment，CI）是其致殘的主要癥狀之一[1]。胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是導致精神分裂癥病人發生糖尿病、冠心病，進而致死的原因之一。事件相關電位（event?related potentials，ERPs）是判斷精神分裂癥病人認知功能的主要指標。現有研究多采用認知量表判斷首發精神分裂癥（first episode schizophrenia，FES）病人認知損害程度，本研究采用事件相關電位對伴有胰島素抵抗的未治療首發精神分裂癥病人認知損害進行多層次、多角度分析，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 研究對象 選取2020 年1 月—2021 年1 月就診于我科門診的50 例未治療首發精神分裂癥病人作為研究對象。納入標準：①符合美國精神障礙診斷統計手冊第四版（DSM?Ⅳ）的精神分裂癥診斷標準；②首次發病；③陽性和陰性癥狀量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）得分≥60 分；④未接受過精神類藥物治療；⑤年齡18～45 歲。排除標準：①伴有糖尿病、高脂血癥等代謝性疾病、腦器質性疾病及有腦外傷史；②伴有可影響腦誘發電位檢查的聽力障礙和視力障礙等；③有藥物濫用或依賴史；④合并其他精神疾病。本研究方案已通過醫院倫理委員會審批，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 調查指標及方法 ①一般人口學資料：收集調查對象年齡、性別、發病年齡、病程、受教育年限，并計算體質指數（body mass index，BMI）。②實驗室指標：抽取調查對象空腹靜脈血，測定其空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、空 腹 胰 島 素（fasting serum insulin，FINS）；采用穩態模型評估胰島素抵抗指數(HOMA?IR)，HOMA?IR=FBG×FINS/22.5，HOMA?IR<2.69 為正常，HOMA?IR≥2.69 為存在胰島素抵抗。③事件相關電位：采用意大利EB Neuro 公司NeMus2+型腦誘發電位儀進行事件相關電位P300（N1、P2、N2、P3a、P3b）和失匹配負波MMN 檢查，采用oddball 刺激模式，記錄P300 的潛伏期及波幅、MMN 潛伏期。P3b潛伏期<378 ms 為正常，378～401 ms 為輕度異常，402～425 ms 為中度異常，≥426 ms 為重度異常；MMN 潛伏期<210 ms 為正常，210～240 ms 為輕度異常，241～270 ms 為中度異常，≥271 ms 為重度異常。總異常=輕度異常+中度異常+重度異常。④精神分裂癥癥狀嚴重程度：由2 名經過一致性培訓的主治醫師或主任醫師采用PANSS 對調查對象進行評估，該量表由陽性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理3 個維度組成，其中，陽性癥狀和陰性癥狀各包含7 個條目，一般精神病理包含16 個條目,每個條目均采用1～7 分評分，得分越低表示越好。

1.3 統計學方法 采用SPSS 23.0 進行統計學分析。定量資料采用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；定性資料采用例數及百分率（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗；FBG、FINS 和HOMA?IR 水平與事件相關電位各指標的相關性采用Spearman 相關分析。以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病人一般人口學資料比較 根據是否存在胰島素抵抗將未治療的首發精神分裂癥病人分為胰島素抵抗組和非胰島素抵抗組，其中胰島素抵抗組納入24 例病人，非胰島素抵抗組納入26 例病人。兩組病人一般資料比較結果見表1。

表1 兩組病人一般資料比較

2.2 兩組病人P300 潛伏期、波幅和MMN 潛伏期比 較（見表2）

表2 兩組病人P300 潛伏期、波幅和MMN 潛伏期比較（±s）

表2 兩組病人P300 潛伏期、波幅和MMN 潛伏期比較（±s）

組別胰島素抵抗組非胰島素抵抗組t 值P組別胰島素抵抗組非胰島素抵抗組t 值P例數24 26 P300 潛伏期（ms）N1 142.95±21.84 134.96±15.43 1.758 0.085 P2 218.33±22.51 205.89±16.43 2.246 0.029 N2 275.75±32.70 273.35±27.82 0.281 0.780 P3a 339.75±26.42 330.23±22.56 1.373 0.176 P300 波幅（μV）N1 6.51±4.26 7.99±5.64?1.046 0.301 P2 5.35±3.16 6.22±5.03?0.722 0.474 N2 4.09±3.47 4.34±2.91?0.277 0.783 P3a 5.55±3.04 6.17±5.88?0.475 0.637 P3b 5.76±4.52 8.01±6.07?1.480 0.145 P3b 401.13±23.00 381.58±19.30 3.246 0.002 MMN 潛伏期(ms)242.67±20.20 229.15±25.39 2.071 0.044

2.3 兩組病人P300 中P3b 和MMN 的潛伏期異常率 比較（見表3）

表3 兩組病人P300 中P3b 和MMN 的潛伏期異常率比較 單位：例（%）

2.4 兩組不同性別病人P300 潛伏期、波幅和MMN潛伏期比較 胰島素抵抗組女性病人P2 和P3a 的潛伏期延長程度大于男性，而非胰島素抵抗組男性病人MMN 潛伏期延長程度大于女性病人（P<0.05）。見表4。

表4 兩組不同性別病人P300 潛伏期、波幅和MMN 潛伏期比較（±s）

表4 兩組不同性別病人P300 潛伏期、波幅和MMN 潛伏期比較（±s）

組別胰島素抵抗組性別 例數11 13 P300 潛伏期（ms）非胰島素抵抗組13 13 N1 141.73±16.81 144.00±26.00>0.05 133.39±15.46 136.54±15.86>0.05 P2 207.18±14.16 227.77±24.37<0.05 207.15±13.40 204.62±19.48>0.05 N2 266.55±21.03 283.54±39.22>0.05 272.08±25.70 274.62±30.78>0.05 P3a 328.18±22.75 349.54±26.08<0.05 333.77±17.01 326.69±27.28>0.05組別胰島素抵抗組男女P男女P性P300 波幅（μV）非胰島素抵抗組別男女P男女P N1 6.11±3.58 6.84±4.89>0.05 8.53±7.44 7.46±3.20>0.05 P2 4.61±2.59 5.98±3.56>0.05 6.65±6.14 5.79±3.81>0.05 N2 3.51±3.31 4.57±3.66>0.05 3.81±2.90 4.87±2.94>0.05 P3a 6.50±2.36 4.73±3.40>0.05 6.65±7.12 5.69±4.57>0.05 P3b 6.70±4.23 4.96±4.77>0.05 8.17±7.90 7.85±3.77>0.05 P3b 394.55±23.45 406.67±21.97>0.05 382.08±17.39 381.08±21.76>0.05 MMN 潛伏期（ms）240.64±19.47 244.39±21.44>0.05 240.85±25.60 217.46±19.78<0.05

2.5 兩組不同年齡病人P300 潛伏期、波幅和MMN潛伏期比較 胰島素抵抗組26～45 歲病人N2、P3b 和MMN 的潛伏期延長程度大于18～25 歲病人（P<0.05），非胰島素抵抗組不同年齡病人P300 和MMN 的潛伏期和P300 波幅比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表5。

表5 兩組不同年齡病人P300 潛伏期、波幅和MMN 潛伏期比較（±s）

表5 兩組不同年齡病人P300 潛伏期、波幅和MMN 潛伏期比較（±s）

組別胰島素抵抗組例數12 12 P300 潛伏期（ms）年齡18～25 歲26～45 歲P 18～25 歲26～45 歲P年齡18～25 歲26～45 歲P 18～25 歲26～45 歲P非胰島素抵抗組14 12 N1 140.17±17.27 145.75±26.11>0.05 134.21±14.68 131.25±23.35>0.05 P2 211.42±14.34 225.25±27.38>0.05 207.93±16.45 203.50±16.81>0.05 N2 261.08±14.45 290.42±39.47<0.05 264.21±19.59 284.00±32.79>0.05 P3a 337.50±26.27 342.00±27.54>0.05 327.79±15.00 333.08±29.57>0.05 P3b 391.33±14.22 410.92±26.36<0.05 386.93±15.79 375.33±21.75>0.05組別胰島素抵抗組P300 波幅（μV）非胰島素抵抗組N1 5.10±3.01 7.91±4.96>0.05 7.11±6.03 9.02±5.20>0.05 P2 5.60±2.69 5.11±3.68>0.05 6.25±4.30 6.19±5.97>0.05 N2 3.87±3.76 4.30±3.30>0.05 3.32±2.31 5.52±3.17>0.05 P3a 6.36±3.61 4.73±2.20>0.05 4.40±5.84 8.23±5.46>0.05 P3b 6.40±5.85 5.11±2.76>0.05 6.72±5.84 9.52±6.22>0.05 MMN 潛伏期（ms）232.92±12.79 252.42±21.97<0.05 227.50±19.82 231.08±31.51>0.05

2.6 兩組不同BMI 病人P300 潛伏期、波幅和MMN潛伏期比較 胰島素抵抗組超重病人N2 潛伏期延長程度大于BMI 正常病人（P<0.05），非胰島素抵抗組不同BMI 病人P300 和MMN 的潛伏期和P300 波幅比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表6。

表6 兩組不同BMI 病人P300 潛伏期、波幅和MMN 潛伏期比較（±s）

表6 兩組不同BMI 病人P300 潛伏期、波幅和MMN 潛伏期比較（±s）

組別胰島素抵抗組例數12 12 P300 潛伏期（ms）BMI正常組超重組P正常組超重組P BMI正常組超重組P正常組超重組P非胰島素抵抗組21 5 N1 137.08±13.07 148.83±27.40>0.05 136.43±16.47 128.80±8.53>0.05 P2 210.25±14.55 226.42±26.56>0.05 204.24±16.81 212.80±14.20>0.05 N2 261.58±15.71 289.92±39.39<0.05 274.33±29.12 269.20±23.87>0.05 P3a 334.58±28.30 344.92±24.50>0.05 329.57±24.19 333.00±15.60>0.05組別胰島素抵抗組P300 波幅（μV）非胰島素抵抗組N1 6.30±3.13 6.71±5.30>0.05 7.06±3.67 11.91±10.37>0.05 P2 5.30±2.74 5.41±3.66>0.05 5.99±3.99 7.18±8.78>0.05 N2 4.85±3.52 3.32±3.38>0.05 4.62±2.88 3.14±3.03>0.05 P3a 6.37±3.31 7.42±2.63>0.05 5.93±5.38 7.18±8.38>0.05 P3b 5.86±4.80 5.65±4.44>0.05 8.46±5.55 6.13±8.41>0.05 P3b 392.75±17.18 409.50±25.65>0.05 380.43±19.08 386.40±21.73>0.05 MMN 潛伏期（ms）237.25±19.06 248.08±20.65>0.05 226.71±24.03 239.40±31.28>0.05

2.7 FBG、FINS 和HOMA?IR 水平與P300 和MMN 潛伏期及P300 波幅的相關性（見表7）

表7 FBG、FINS 和HOMA?IR 水平與P300 和MMN 潛伏期及P300 波幅的相關性

3 討論

胰島素又被稱為神經肽，在神經調節及神經元可塑性中起著重要作用[2]。機體胰島素水平可影響認知，原因可能與高FINS 和胰島素抵抗可造成腦中β?淀粉樣蛋白沉積有關。大腦中的胰島素誘導β?淀粉樣蛋白釋放到細胞外促進胰島素降解酶表達，胰島素降解酶在β?淀粉樣蛋白降解中發揮著重要作用，當腦內胰島素缺乏時，β?淀粉樣蛋白可因降解減少造成累積；同時，在高胰島素血癥或者胰島素抵抗情況下，機體胰島素受體下調，進入大腦的胰島素減少，會造成腦內胰島素缺乏，進而造成β?淀粉樣蛋白累積；此外，在高胰島素水平情況下，胰島素降解酶被大量消耗，剩余量不足以參與β?淀粉樣蛋白降解，也可造成腦中β?淀粉樣蛋白沉積，是阿爾茨海默病的特征性表現，也是形成認知障礙的重要原因。

腫瘤壞死因子α（TNF?α）介導促炎性信號通路，在動物模型中可引起突觸喪失和記憶功能障礙，而使用胰島素刺激神經元信號傳導可以阻斷這種毒性機制并逆轉認知障礙，胰島素抵抗發生后，TNF?α 介導的毒性機制增強進而產生認知功能受損[3]。表2 結果顯示：伴胰島素抵抗的首發精神分裂癥病人P2、P3b、MMN 潛伏期延長程度大于非胰島素抵抗的病人（P<0.05），說明其存在更嚴重的認知損害，與大多數研究結 果[4?6]相 似。

肥胖情況、性別、年齡可對未治療的首發精神分裂癥病人認知功能產生多方面影響。肥胖是促進胰島素抵抗進展的重要原因[7]，當內臟脂肪增加時脂肪組織分泌更多的血清游離脂肪酸（FFA）及TNF?α，分泌到肝細胞中的FFA 會抑制胰島素受體信號傳導，導致胰島素抵抗；而TNF?α 促進脂肪分解，增加FFA，也可間接引起胰島素抵抗，從而對認知功能造成損害[8?9]。可見，肥胖會加重未治療首發精神分裂癥病人認知損害[10?12]。目前關于不同性別病人的認知功能差異研究仍存在爭議，有研究者認為女性腦脊液及海馬腦源性神經營養因子(BDNF)表達水平下降，因此較男性首發精神分裂癥病人的認知損害更嚴重[13?15]；但也有研究者持相反觀點，認為男性HOMA?IR 水平較高，認知功能較差[16]。有研究者發現，認知損害可能與發病年齡有關，發病年齡越早，認知損害越嚴重[17]；還有研究者認為年齡≥30 歲的精神分裂癥病人白質加速衰老，認知損害更為嚴重[18]。既往研究大多單純從肥胖、性別、年齡角度研究首發精神分裂癥病人的認知損害，鮮有對伴有胰島素抵抗的首發精神分裂癥病人認知損害的多角度探究。本研究發現，胰島素抵抗組超重病人、女性病人、26～45 歲病人認知功能較差；而非伴胰島素抵抗的男性病人認知損害更嚴重。

4 小結

本研究從不同性別、年齡、BMI 方面多層次、多角度地探討了伴有胰島素抵抗的未治療首發精神分裂癥病人認知損害程度，發現伴胰島素抵抗的首發精神分裂癥病人P3b、MMN 潛伏期異常發生率更高，認知損害更嚴重；女性、26～45 歲、超重胰島素抵抗首發精神分裂癥病人P300、MMN 潛伏期延長程度較大；而非胰島素抵抗的男性首發精神分裂癥病人MMN 潛伏期延長程度較大；FINS、HOMA?IR 水平與P3b 潛伏期呈正相關，FBG 和HOMA?IR 水平與MMN 潛伏期呈正相關。本研究有可能為未治療首發精神分裂癥病人認知損害的嚴重程度提供預測因子，為伴有胰島素抵抗的未治療首發精神分裂癥病人提供藥物選擇的依據。