兒童重癥監護室患兒多重耐藥菌感染影響因素的Meta 分析

王 琪，張 霞，雷 蕾，徐 敏，張 帥，楊金蓉

1.四川大學華西第二醫院/四川大學華西護理學院，四川610041；2.出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室

細菌耐藥性是全球關注的公共衛生問題之一[1?2]。已有研究顯示，多重耐藥菌（multi drug resistant organisms，MDRO）引起的感染可增加住院病人發病率和死亡率，其已超過衛生保健相關感染的20%[3?4]。兒童MDRO 感染發生率為8%～45%[5]，兒童重癥監護室（pediatric intensive care unit，PICU）醫 院 獲 得 性MDRO 感染發生率為10%～25%，PICU 患兒是MDRO 的 高 危 感 染 源[6?8]，高 于 其 他 兒 科 病 房[9]。MDRO 感染可增加臨床治療選擇用藥難度，延長患兒住院時間，增加住院負擔及醫務人員健康風險，給醫院感染防控帶來極大挑戰[10]。目前，針對PICU 患兒的MDRO 感染危險因素研究較少，且大部分研究僅針對單一耐藥菌，因此，本研究針對PICU 患兒MDRO 感染的危險因素進行Meta 分析，以期為PICU 的MDRO感染預防提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準

1.1.1 研究類型 病例對照研究或隊列研究。

1.1.2 研究對象 研究組為感染MDRO 的住院患兒，對照組為未感染MDRO 的住院患兒。

1.1.3 暴露因素 MDRO 感染。

1.1.4 結局指標 患兒一般因素（性別、年齡、基礎疾病）、治療因素[留置經鎖骨下穿刺中心靜脈置管（CVC）、CVC 留置>7 d、機械通氣、機械通氣>7 d、留置動脈導管、留置胃管、留置尿管、留置胸腔引流管、腸外營養、PICU 住院時間、住院史、手術史、輸血史、發生2 種以上并發癥]、藥物因素（不合理使用抗生素、之前使用過抗生素、使用3 種以上抗生素、使用激素、使用質子泵抑制劑、使用碳青霉烯類抗生素、使用氨基糖苷類抗生素、使用β 類酰胺類抗生素、使用大環內酯類抗生素、使用喹諾酮類抗生素、使用糖肽類抗生素、使用三代頭孢抗生素）。

1.1.5 排除標準 ①灰色文獻、無法獲取全文或無法提取文獻數據；②重復發表。

1.2 檢索策略 計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、中國知網（CNKI）、萬方數據庫（Wanfang Data）、中文科技期刊數據庫（VIP）等數據庫從建庫至2020 年11 月19 日收錄的PICU 患兒MDRO 感染影響因素研究相關文獻，檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式，中文檢索詞包括：兒童重癥監護、兒童重癥監護室、多重耐藥、泛耐藥、全耐藥、危險因素、影響因素等；英文檢索詞包括：child*、pediatric intensive care unit、PICU、multi drug resist*、extensive drug resist*、pan drug resist*、risk factor、incidence*等。

1.3 文獻篩選和資料提取 由2 名研究員根據納入及排除標準獨立檢索、篩選文獻并交叉核對，若遇分歧與第3 名研究員協商裁定。利用EndNote X9 軟件進行計算機去重后，閱讀題目與摘要進行初篩，對符合納入標準的文獻獲取全文后進行復篩，確定最終納入文獻并提取納入研究的基本信息，包括研究者、發表時間、國家、研究類型、樣本量、細菌類型、影響因素等。

1.4 質量評價 由2 名經過培訓的研究人員采用Cochrance 協作網推薦的紐卡斯爾?渥太華量表（NOS）對納入文獻的偏倚風險進行評價并交叉核對，如遇分歧由第3 名研究員協助決定是否納入該研究。Conrance 協作網推薦的組卡斯爾?渥太華量表（NOS）共包括9 個條目，分為3 個維度：①研究對象的選擇；②組間可比性；③暴露和結局的確定性。量表滿分9分，≥7 分表示文獻質量較高。

1.5 統計學方法 采用RevMan 5.3 軟件進行Meta分析，定量資料采用加權均方差（WMD）作為效應指標，定性資料采用比值比（OR）作為效應指標，各效應量均給出點估計值和95%置信區間（CI）。對納入的研究結果采用Q檢驗進行異質性檢驗，I2≤50%，P>0.1 時，采用固定效應模型進行數據合并分析；I2>50%，P≤0.1 時，采用隨機效應模型進行數據合并分析。對Meta 分析結果進行敏感性分析確定結果是否穩定，采用漏斗圖判斷是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索到相關文獻427 篇，其中中文文獻63 篇，外文文獻364 篇，最終納入文獻20篇[8,11?29]，其 中 中 文 文 獻 7 篇[20?26]，外 文 文 獻 13篇[8,11?19,27?29]。文 獻 篩 選 流 程 及 結 果 見 圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入文獻的基本特征 共納入20 篇[8,11?29]文獻，涉及研究對象4 343 例，其中研究組1 126 例，對照組3 217 例；17 篇[8,11?12,14?16,18?26,28?29]為 病 例 對 照 研 究，3篇[13,17,27]為隊列研究。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻基本特征

2.3 納入文獻的質量評價 14 篇[8,11?19,21,27,29]文獻的NOS 評 分 在7 分 以 上，6 篇[20,22?25,28]文 獻 的NOS 評 分 為7 分，文獻質量較高；1 篇[26]文獻的NOS 評分為6 分，文獻質量一般。納入文獻的質量評價結果見表2、表3。

表2 病例對照研究質量評價 單位：分

表3 隊列研究質量評價 單位：分

2.4 Meta 分析結果 本研究對20 篇文獻中可進行效應量合并的29 個因素進行Meta 分析，結果顯示：留置CVC[OR=4.55，95%CI（2.89，7.16），P<0.01]、CVC留 置>7 d[OR=11.82，95%CI（2.64，52.86），P<0.01]、機 械 通 氣[OR=3.30，95%CI（2.04，5.35），P<0.01]、機 械 通 氣>7 d[OR=17.75，95%CI（5.90，53.40），P<0.01]、留置尿管[OR=1.88，95%CI（1.05，3.37），P=0.03]、腸 外 營 養[OR=4.80，95%CI（1.59，14.52），P<0.01]、PICU 住 院 時 間[WMD=1.23，95%CI（0.36，2.10），P<0.01]、住 院 史[OR=1.74，95%CI（1.04，2.91），P=0.04]、輸 血 史[OR=2.98，95%CI（1.86，4.78），P<0.01]、發 生2 種 以 上 并 發 癥[OR=5.25，95%CI（2.65,10.43），P<0.01]、不合理使用抗生素[OR=4.49，95%CI（2.61，7.75），P<0.01]、之前 使 用 過 抗 生 素[OR=7.66，95%CI（3.13，18.75），P<0.01]、使 用3 種 以 上 抗 生 素[OR=2.39，95%CI（1.47，3.88），P<0.01]、使用碳青霉烯類抗生素[OR=2.63，95%CI（1.64，4.21），P<0.01]、使用氨基糖苷類抗生素[OR=2.26，95%CI（1.28，4.00），P<0.01]、使用糖肽類抗生素[OR=8.24，95%CI（3.91，17.38），P<0.01]是PICU 患 兒MDRO 感 染 的 影 響 因 素。 詳見表4。

表4 PICU 患兒MDRO 感染影響因素的Meta 分析結果

（續表）

2.5 敏感性分析 改變每個影響因素的合并效應模型或去除權重較大或質量較低的文獻再次進行Meta分析，并與之前結果進行比較，結果基本一致，說明大部分研究結果較為穩定可靠，詳見表5。

表5 敏感性分析結果

2.6 發表偏倚分析 對納入研究文獻≥10 篇的指標（性別、機械通氣、留置尿管）進行發表偏倚分析，繪制漏斗圖可見對稱性較好，表明無明顯偏倚，Meta 分析結果可靠，見圖2～圖4。

圖2 性別漏斗圖

圖4 留置尿管漏斗圖

圖3 機械通氣漏斗圖

3 討論

MDRO 是指對三類或三類以上的抗菌藥物同時呈現耐藥的細菌，包括泛耐藥細菌和全耐藥細菌[30]，病人死亡率為20.83%[31]，是PICU 患兒死亡的重要獨立危險因素(P=0.005)[32]。El?Nawawy 等[33]的前瞻性隊列研究顯示，PICU 患兒獲得性MDRO 感染發生率為13.63%，和成人重癥監護室（ICU）病人發生率接近[28]。

本研究結果顯示：年齡、性別、基礎疾病等基本特征不是MDRO 感染的影響因素（P>0.05），而不合理使用抗生素、之前使用過抗生素、使用3 種以上抗生素以及使用碳青霉烯類抗生素、使用氨基糖苷類抗生素或使用糖肽類抗生素等是PICU 患兒MDRO 感染的影響因素（P<0.01）。抗生素耐藥性增加可導致臨床療效差、住院時間延長和臨床結局不佳，同時也可促使醫院感染風險增加和更高級抗菌藥物使用，是MDRO感染的直接原因[34]。

PICU 患兒病情危重、存在基礎疾病、免疫力低下、接受的侵入性操作多、處于生長發育階段可能存在營養不良等風險，更容易發生MDRO 感染[2]。Meta 分析結果顯示：在治療因素中，留置CVC、留置尿管和進行機械通氣等侵入性操作是PICU 患兒MDRO 感染的影響因素（P<0.05）。患兒在診療和操作過程中配合程度較差，各種侵入性操作難度增加，可能導致侵入性操作增多，感染風險提高[35]。同時，本研究結果顯示：CVC 留 置>7 d 和 機 械 通 氣>7 d 也 與PICU 患 兒MDRO 感染發生相關，導管留置時間延長，可增加病原體進入機體的風險，引起導管相關性血流感染、呼吸機相關性肺炎和敗血癥等嚴重并發癥，因此，縮短CVC 留置時間、機械通氣時間是臨床預防MDRO 感染的主要措施[5]。但本研究結果顯示：留置動脈導管、留置胃管、留置胸腔引流管等操作對PICU 患兒MDRO 感染發生率影響不明顯（P>0.05），可能與上述導管在臨床使用中有相關集束化措施，可以得到有效維護有關[36]。此外，PICU 住院時間延長使患兒長期接觸抗菌藥物，既往住院史可增加院內感染概率，發生2 種以上并發癥會導致患兒免疫功能減退，均是MDRO 感染的危險因素。接受腸外營養是MDRO 感染的危險因素，患兒因病情危重、胃腸道功能受損、進行機械通氣等不能經口進食，長期通過腸外營養獲得營養支持，會造成胃腸道菌群紊亂，而使用抗菌藥物可加劇胃腸道菌群失調程度，最終引起MDRO 感染。接受輸血作為PICU 患兒MDRO 感染的危險因素，可能與輸血增加免疫抑制，進而導致死亡風險和院內感染風險增加有關[37]。已有研究發現，有輸血史的患兒MDRO 感染率是無輸血史患兒的2.6 倍，但研究表明輸血與感染革蘭陰性菌或革蘭陽性菌無關[15]。今后還需進一步探究其關系。

4 不足之處

Meta 分析納入的文獻為病例對照研究和隊列研究，文獻質量較高，但證據等級存在局限性；納入研究樣本量較少，可能對研究結果產生一定影響。今后需更多高質量、前瞻性研究以論證PICU 患兒MDRO 感染的危險因素。

5 小結

Meta 分析結果顯示：留置CVC、CVC 留置>7 d、機械通氣、機械通氣>7 d、留置尿管、腸外營養、PICU住院時間、住院史、輸血史、發生2 種以上并發癥、不合理使用抗生素、之前使用過抗生素、使用3 種以上抗生素、使用碳青霉烯類抗生素、使用氨基糖苷類抗生素、使用糖肽類抗生素是PICU 患兒MDRO 感染的影響因素。