延胡索化學成分和藥理作用研究進展

陳斯

（四川省第二中醫醫院，四川 成都 610000）

延胡索為罌粟科植物延胡索（Corydalis yanhusuoW.T.Wang）的干燥塊莖，又稱元胡［1］。延胡索藥用歷史悠久，始載于《雷公炮炙論》，一名“延胡”，經考證其為現代延胡索的舊稱［2］。唐代陳藏器所著《本草拾遺》始名延胡索，其最初產地為遼寧及河北東北部等地［3］。明朝后延胡索產地發生變遷，直至清代開始有產自浙江的記載，逐漸成為浙江道地藥材，為傳統道地藥材“浙八味”之一［3］。目前，延胡索在浙江東陽市、磐安縣以及仙居縣等地產量較大，其中“磐安元胡”獲得了國家地理標志認證商標［4］。延胡索具有活血、行氣、止痛的功效，可用于血瘀氣滯諸痛證，主要藥效物質基礎為生物堿類成分［5］。現代藥理研究表明，延胡索具有鎮痛、鎮靜催眠、抗心肌缺血、抗腦缺血、抗潰瘍、抗腫瘤、抗抑郁等藥理作用［6］。本研究擬針對中藥延胡索的化學成分、藥理作用方面進行綜述，旨在為延胡索未來的深入研究提供參考。

1 化學成分

延胡索中的主要化學成分為生物堿，在其原藥材中，叔胺類生物堿含量約為0.65%，季銨型生物堿含量約0.3%［7］。延胡索中生物堿類成分按照結構類型可分為原小檗堿類、阿樸啡類、原阿片類等，以原小檗堿最多［8］。《中藥大辭典》中記了延胡索中含有的生物堿類成分20余種［9］。此外，關秀鋒等研究發現，除了生物堿，延胡索中還含有甾體類、有機酸、糖類、核苷類以及銅、鐵等微量元素［10］。截至目前，延胡索中已分離鑒定出化學成分110 余種［11］，主要化學成分見表1。其中，延胡索中主要有效成分/標志性成分為延胡索乙素，《中華人民共和國藥典》（2020 版）中規定，其含量測定以延胡索乙素（結構式見圖1）計不得少于0.050%［1］。

圖1 延胡索乙素化學結構式

表1 延胡索中主要化學成分

2 藥理作用

2.1 鎮痛

延胡索性味辛散溫通，既能活血又能行氣，歷來為止痛要藥［5］。現代研究表明，延胡索乙素，即消旋四氫帕馬丁（dl－tetrahydropalmatine，dl－THP）為主要鎮痛物質基礎，其左旋體止痛作用較右旋體強，對慢性持續性鈍痛效果最佳，其鎮痛程度甚至能達到典型鎮痛藥嗎啡的40%［12－13］。一般認為，dl－THP 能阻擾中樞多巴胺受體，抑制由于背根節神經元（DRG）損傷所致的持續性鈉電流而抑制損傷神經元自主放電，從而緩解疼痛［14］。邵敬寶等［15］研究發現，延胡索總生物堿能有效抑制中樞和外周疼痛。張笑愷［16］研究亦發現，dl－THP 具有中樞止痛作用，能治療因疼痛而引起的失眠。姜海波等［17］研究表明，dl－THP 能顯著解除坐骨神經慢性壓迫性損傷所致神經病理性疼痛。于曉利等［18］發現，延胡索水煎液能緩解慢性炎性疼痛。

2.2 抗焦慮、鎮靜催眠

延胡索具有抗焦慮作用，其主要物質基礎亦為dl－THP。LEUNG 等通過高架迷宮（一種用于抗焦慮評估的行為模型）證實了當給予小鼠口服低劑量dl－THP時，能較好緩解小鼠的焦慮癥狀，并通過苯二氮卓類藥物位點γ－氨基丁酸受體起作用［19］。除此之外，dl－THP 還具有鎮靜催眠作用。孫婷婷等［13］研究發現，dl－THP 鎮靜催眠作用最強，丑素次之而奎素最差。有資料記載，左旋延胡索乙素（levo－tetrahydro?palmatine，L－THP）可使腦電由低幅快波轉化為高幅慢波。延胡索能減少快波睡眠和深度慢波睡眠時相，產生近似于生理睡眠作用［20］。

2.3 抗心肌缺血、腦缺血

延胡索總堿具有顯著的抗心肌缺血作用，其中主要物質基礎為季銨型生物堿，包含黃連堿、巴馬汀、小檗堿等，并通過“多成分－多靶點”途徑起治療作用［21］。其作用機制主要通過調節心肌細胞能量代謝，改善血液流變性，降低心肌酶濃度等作用減少心肌細胞凋亡，減輕心肌細胞炎癥反應等達到治療目的［22－23］。楊堃等［24］研究發現，延胡索總生物堿對異丙腎上腺素誘導的大鼠心肌梗死具有一定的保護作用，能保護心功能，減輕心肌損傷和凋亡。張萍等［25］研究亦證實，延胡索提取物能顯著縮小大鼠心肌梗死面積，使鈉泵（Na+－K+－ATPase）和鈣泵（Ca2+－ATPase）活性增強，進而促進鈉、鈣離子交換，減輕心肌細胞內鈣超載現象，從而改善心肌缺血情況。此外，梁健等［26］研究發現，dl－THP 具有抗脂質過氧化作用，能減輕腦缺血再灌注大鼠大腦的神經功能和腦組織的損傷，降低其腦組織超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）和乳酸脫氫酶（Lactate dehydrogenase，LDH）的活性，降低丙二醛的含量等，進而起到抗腦缺血的作用。

2.4 抗胃腸道潰瘍作用

研究表明，延胡索對大鼠幽門結扎性潰瘍、應激性潰瘍、阿司匹林潰瘍、醋酸潰瘍等具有改善作用，但是針對利血平潰瘍無顯著作用，且延胡索總生物堿具有很強的抗潰瘍作用，還能抑制胃酸酸度和胃蛋白酶活性［27－28］。LI 等［29］發現延胡索總生物堿對醋酸導致大鼠胃潰瘍具有改善作用，并通過代謝組學的方法發現了10 種與胃潰瘍相關的差異代謝物，而給予延胡索總生物堿后多數代謝物回復至正常水平，提示了延胡索抗潰瘍的潛在作用機制。

2.5 抗腫瘤

20 世紀以來，不斷有研究表明延胡索中的多種成分，如延胡索堿、dl－THP、小檗堿、黃連堿等具有廣泛的抗腫瘤活性［30］。張國鐸［31］研究發現延胡索總生物堿對人胃癌、肝癌、肺癌等10 余種實體瘤細胞系均具有抑制作用，并呈劑量依賴關系；其中，延胡索總生物堿可影響人肝癌細胞HepG2細胞周期，使其阻滯在S期，能顯著改變其miRNA 的表達。桑曉媛等［32］發現延胡索脂溶非酚性生物堿有很強的抑制SMMC－7721肝癌細胞增殖生長的作用，其中海罌粟堿活性最強。TIAN 等［33］研究發現，延胡索中金黃紫堇堿能通過增加活性氧（reactive oxygen species ，ROS）的含量，降低谷胱甘肽和SOD 的含量誘導癌細胞氧化損傷，最終通過激活ROS 依賴的內質網應激，且劑量依賴性地抑制大腸癌細胞的活力并誘導其凋亡。HU 等［34］發現延胡索中去氫紫堇堿能通過使MAPK 信號傳導失活而抑制黑色素瘤的增殖、遷移和侵襲，甚至具有成為治療黑色素瘤新藥的潛力。

2.6 戒毒作用

楊曉輝［35］等就中醫藥戒毒方面展開研究，發現包括延胡索在內的諸多中藥均具有改善多種藥物所致成癮的戒斷癥狀。江維寧等［36］發現，l－THP 和延胡索甲素能針對嗎啡所致大鼠成癮后的身體和精神依賴起調節作用，且其成分本身不具有精神依賴性，其中l－THP 的生效劑量顯著低于延胡索甲素。另有研究表明，延胡索堿和l－THP可能通過阻斷嗎啡誘導的多巴胺D2受體下調和谷氨酸受體上調，對嗎啡引起的腦內多巴胺和谷氨酸傳遞變化的起拮抗作用，進而可能在防治阿片類藥物濫用和成癮方面具有治療潛力［37］。FAISON 等［38］研究表明，給大鼠預給藥l－THP 可降低其對尼古丁的吸收，提示其對尼古丁成癮具有治療潛力。此外，DU 等［39］研究發現，l－THP 對氯胺酮誘導的條件位置偏好模型（藥物精神依賴性經典實驗模型）大鼠具有潛在治療作用，其潛在的分子機制可能與抑制細胞外調節激酶和cAMP 反應結合蛋白在海馬和紋狀體的磷酸化有關。

2.7 其他

有研究表明，延胡索可作用于內分泌系統，具有提升甲狀腺-性腺軸功能，從而加強內分泌系統功能。dl－THP 可升高大鼠腦部下垂體促腎上腺皮質激素水平，還能降低外周組織中的兒茶酚胺水平；l－THP 還能大幅度升高血清催乳素水平，推測其具有D2受體拮抗作用［7］。此外，LI等［40］研究指出，延胡索具有抗血小板聚集作用，并發現P2Y12 受體可能是該作用的直接靶蛋白，同時該研究還提到延胡索中去氫紫堇堿具有抗血小板聚集作用，系通過增加血小板環磷酸腺苷（cAMP）和降低cGMP 水平，并抑制ADP 誘導的第四因子（PF4）的表達起到抗血小板聚集作用。部分研究表明，延胡索具有抗抑郁作用。ZHANG 等［41］以乙酸乙酯為媒介，從延胡索中分離出7 種具有抑制單胺氧化酶－A（Monoamine oxidase－A，MAO－A）作用的化合物，而MAO－A 被認為是抑郁癥的重要治療靶標，故推測延胡索具有抗抑郁作用。SUN 等［42］亦發現，在體外實驗中，延胡索具有促進神經增殖作用；在體內實驗中，延胡索表現出能降低抑郁癥模型小鼠體內的血漿皮質酮水平，抑制海馬前體細胞增殖并抑制海馬細胞凋亡，表現出抗抑郁樣作用。

3 結語

延胡索作為臨床常用中藥之一，主要有效成分為生物堿類成分，對人體各大系統均有顯著作用，包含中樞神經系統、心腦血管系統、消化系統以及內分泌系統等。因此，延胡索在臨床上主要用于治療心血管疾病［43］、炎癥［44］、失眠癥［45］等，且安全性良好，但應格外注意其臨床使用禁忌證，即孕婦禁用和體虛患者慎用［1］。

但是，本研究在梳理延胡索國內外文獻的過程中發現，在藥理研究方面，目前多集中在基于其傳統功效的鎮痛、鎮靜催眠等方面，而在新興領域如戒毒作用、抗血小板聚集以及抗抑郁等方面的研究較缺乏。因此，有關延胡索今后的藥理研究應利用現代科學研究新思路、新方法的基礎上重點集中在戒毒作用、抗血小板聚集及抗抑郁等方面，以期擴展延胡索的應用范圍，進而促進延胡索中藥材資源的有效利用。