替吉奧聯合奧沙利鉑同步IMRT放療對晚期結腸癌患者miR-21及免疫因子的影響

陳公安 王賀玲 李宏偉 王剛

（鄭州市第三人民醫院腫瘤放療科，河南 鄭州 450000）

晚期結腸癌患者主要以便血、腹痛為主要表現，臨床多以化療藥物（如奧沙利鉑）和調強放療（Intensity modulated radiation therapy，IMRT）治療來延長患者的生存周期。然而晚期結腸癌患者的腫瘤細胞增殖較快，微小核糖核酸-21（MicroRNA，miR-21）在多種腫瘤中顯著表達，在腫瘤的發生與發展過程中起著重要作用，由于常規治療方案不能有效抑制腫瘤細胞的增殖，因此對于降低腫瘤高表達miR-21的療效欠佳[1]。

替吉奧是由替加氟、奧替拉鉀與吉美嘧啶制成的復方制劑，抑制miR-21的表達，提高免疫功能，可用于治療胃癌、乳腺癌、肺癌等惡性腫瘤[2]，但聯合奧沙利鉑與IMRT治療晚期結腸癌是否會增加放療與化療療效尚缺乏研究。本研究擬探討替吉奧聯合奧沙利鉑同步IMRT對晚期結腸癌患者的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經醫院倫理委員會批準，患者簽訂知情同意書。選取我科2018年9月至2020年5月期間收治的91例晚期結腸癌患者，按隨機數字表法分為對照組（n=45）和觀察組（n=46）。

對照組中男25例，女20例，年齡52～65歲，平均年齡58.54±4.33歲；病程1～4 y，平均病程2.16±0.31 y；病理分期：Ⅲb期19例，Ⅳ期26例。觀察組男23例，女23例，年齡54-65歲，平均年齡59.42±4.32歲；病程1-4 y年，平均病程2.16±0.31 y；病理分期：Ⅲb期23例，Ⅳ期23例。上述資料無統計學差異（P>0.05），具有可比性。

納入標準：符合結腸癌的診斷[3]，病理分期在Ⅲb～Ⅳ期；功能狀態評分≥70分；依從性良好。排除標準：其他原發性腫瘤；貧血；藥物不耐受。

1.2 方法

對照組患者采用奧沙利鉑（奧賽康藥業，50 mg/瓶，H20064296）同步IMRT化療，具體如下：奧沙利鉑130 mg·m-2加入5%葡葡萄糖溶液250-500 mL中，靜脈輸注2-6 h，3 w給藥一次。IMRT5野共面照射，主野方向0°、72°、144°、216°和288°。

觀察組患者在對照組治療基礎上聯合替吉奧（齊魯制藥，H20140138）治療，根據體表面積給藥：<1.25 m2的首次劑量40 mg，1.25-1.5 m2的每次50 mg，>1.5 m2每次60 mg。每日早晚餐后口服，連續給藥28 d，休息14 d為一個治療周期。

兩組患者均治療4個周期，觀察至治療后4 w判斷臨床療效[3]：完全緩解（Complete Response，CR）：腫瘤病灶完全消失，且持續時間>4 w；部分緩解（Partial Response，PR）：病灶相較于治療前縮小>50%以上，且持續時間>4 w；穩定（Stable Disease，SD）：病灶相較于治療前縮小<50%，且持續時間>4 w；疾病進展（Progression Disease， PD）：治療后的病灶面積較治療前增加。臨床緩解率=（CR例數+PR例數）/總例數×100%。

1.3 測定免疫因子與miR-21表達水平

分別于治療前以及治療后4 w采集患者靜脈血3 mL，以3500 r·min-1離心10 min后取血清，采用實時熒光定量聚合酶鏈式反應（Polymerase chain reaction， PCR）測定miR-21水平；應用酶聯免疫吸附試驗（Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）法測定血清白細胞介素-2（Interleukin-2，IL-2）、血清腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）及血清干擾素-γ（Interferon-γ，INF-γ）水平。

1.4 統計學方法

通過SPSS20.0統計軟件分析數據，計量資料以均數±標準差（±SD）表示，采用t檢驗；計數資料采用百分率（%）表示，采用χ2檢驗，以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效對比

觀察組CR、PR、SD、PD分別為15（32.61%）、14（30.43%）、8（17.39%）、9（19.57%）；對照組CR、PR、SD、PD分別為9（20.00%）、11（24.44%）、11（24.44%）、14（31.11%）。

觀察組的臨床緩解率63.04%（29/46）明顯高于對照組的44.44%（20/45）（χ2=4.137，P=0.042）。

2.2 免疫因子與miR-21表達水平對比

與治療前相比，治療后所有患者血清免疫因子水平均較明顯升高（P<0.05），miR-21表達水平明顯降低（P<0.05）；與對照組相比，治療后觀察組的免疫因子水平明顯升高，而miR-21表達水平明顯降低（P<0.05），見表1。

表1 患者血清免疫因子與miR-21表達水平（±SD）

表1 患者血清免疫因子與miR-21表達水平（±SD）

注：與治療前相比，*P<0.05；與對照組相比，#P＜0.05。

組別 例 IL-2（U·mL-1） TNF-α（U·mL-1） INF-γ（U·mL-1） miR-21 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 對照組 45 52.15±4.33 65.28±5.37* 44.52±6.37 57.35±6.65* 16.05±3.57 19.62±4.01* 10.64±2.02 5.91±1.38* 觀察組 46 51.78±4.45 71.44±6.25*# 45.28±6.45 69.34±7.21*# 16.38±3.49 25.37±4.32*# 11.25±2.24 4.85±1.23*#

3 討論

晚期結腸癌常應用IMRT聯合奧沙利鉑化療治療，但晚期結腸癌患者的miR-21呈高表達，常規治療抑制腫瘤細胞的效果并不理想[4]。替吉奧由替加氟、奧替拉鉀、吉美嘧啶組成，替加氟在體內代謝為5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）發揮抗腫瘤作用，其聯合奧沙利鉑同步IMRT治療晚期結腸癌患者，可能會提高臨床療效。

免疫功能主要由的IL-2、TNF-α、INF-γ調節，而原癌基因miR-21通過下調程序性細胞死亡因子4的表達，誘導腫瘤細胞的增殖、侵襲、轉移，抑制患者的免疫功能，表現為IL-2、TNF-α、INFγ水平下降，血清miR-21水平與免疫因子水平呈負相關[5]。

本研究中，觀察組的臨床緩解率、IL-2、TNFα、INF-γ水平均高于對照組，miR-21水平均低于對照組，說明替吉奧聯合奧沙利鉑同步IMRT治療可降低晚期結腸癌患者的miR-21表達，改善免疫功能，促進患者緩解。因本研究聯合放療、化療多種方式進行治療，其中IMRT產生的放射線可直接抑制結腸處病灶的癌細胞增殖。化療應用的是奧沙利鉑與替吉奧兩種藥物，前者通過產生烷化物抑制癌細胞增殖。后者替吉奧中的替加氟在體內轉變為5-FU，5-FU在體內變成氟尿嘧啶脫氧核苷酸，進而影響DNA的合成，起到抗腫瘤作用。

吉美嘧啶通過拮抗5-FU分解代謝酶，增高5-FU濃度，使得腫瘤內5-FU磷酸化代謝產物5-FUMP以高濃度持續存在，延長5-FU的抗腫瘤作用[5-6]，

奧替拉西鉀可通過抑制腸黏膜細胞的乳酸核糖轉移酶活性，阻滯氟尿嘧啶磷酸化的過程，緩解患者的消化道不良癥狀，提高患者治療依從性。多種治療聯合治療晚期結腸癌，可有效抑制癌細胞DNA復制，減少癌細胞增殖，進而降低miR-21水平，并改善腫瘤細胞對機體免疫功能的抑制，有利于患者免疫系統的重建，提高患者血清IL-2、TNF-α、INF-γ水平，促進患者病情緩解。

綜上，替吉奧聯合奧沙利鉑同步IMRT治療可降低晚期結腸癌患者的miR-21表達，改善免疫功能，提高臨床療效。