美沙拉嗪灌腸聯合口服對潰瘍性結腸炎患者丙二醛、超氧化物歧化酶水平及炎癥因子的影響

張超 李冰 張磊

（1. 鄭州市中心醫院消化內科，河南 鄭州 450000；2. 鄭州市中原區疾病預防控制中心免疫規劃科，河南 鄭州 450000）

潰瘍性結腸炎（Ulcerative Colitis，UC）是一種異常免疫所介導的炎癥性疾病，病變部位主要位于結腸的黏膜和黏膜下層，直腸和遠端結腸常受累，具有反復發作且病程長等特點，以里急后重、腹痛等癥狀為主要表現。該疾病具體發病機制尚未完全明確，一般認為與遺傳、免疫、環境及感染等因素有關。UC患者多存在機械性屏障、化學屏障、免疫屏障等腸黏膜屏障損傷，其臨床癥狀的出現可能與上述屏障受損使抗原進入機體、免疫過度加強有關。若不及時治療，UC易導致出血、腸穿孔等嚴重并發癥，威脅患者生命安全[1]。減少炎癥負擔、控制病情進一步發展是治療UC的關鍵。美沙拉嗪是治療UC的首選藥物，口服美沙拉嗪可通過抑制前列腺素、白三烯等多種炎癥因子活性而防止炎癥遞質所致白細胞級聯放大效應，從而控制腸黏膜炎癥等[2]。但藥物口服后會因首過效應降低藥物濃度，無法有效調節氧化應激水平，故而在一定程度上會對治療效果造成影響。在一項動物試驗中，美沙拉嗪栓劑灌腸亦可有效減輕UC小鼠結腸組織的炎性因子水平，保護腸黏膜，緩解UC，這可能與美沙拉嗪灌腸能直接進達病變位置，最大限度發揮藥效有關[3]。基于此，本研究將探討美沙拉嗪灌腸聯合口服治療UC的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月至2020年6月我科收治的100例UC患者作為研究對象，隨機分為對照組和觀察組，各50例。本研究經鄭州市中心醫院倫理委員會批準（倫理批號：20170613）。納入標準：符合《潰瘍性結腸炎的治療:基于歐洲共識和中國共識》中關于UC的診斷標準[4]，且經結腸鏡檢查確診；無全身感染；近期無急性創傷史；患者同意參加本研究并簽署知情同意書。排除標準：其他原因引起的結腸炎反應者；爆發型結腸炎患者；對本研究藥物過敏者；既往合并腸道手術史者；合并重癥潰瘍伴腸穿孔、出血者。對照組患者男30例，女20例；年齡25～60歲，平均年齡39.52±5.86歲；病程1～4年，平均病程2.63±0.65年；病變部位：乙狀結腸26例，直腸17例，其他7例。觀察組男32例，女18例；年齡24～59歲，平均年齡39.55±6.01歲；病程1～5年，平均病程2.71±0.62年；病變部位：乙狀結腸28例，直腸16例，其他6例。兩組患者一般資料差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

所有患者入院后均予以調節酸堿平衡、水電解質等基礎治療。

對照組口服1.0g?次-1美沙拉嗪片（規格：0.25g*24 s；葵花藥業；國藥準字：H19980148），Tid，連續服用4 w。

觀察組在對照組基礎上加用4 g美沙拉嗪灌腸液（規格：60 g:4 g；Dr. Falk Pharma GmbH；批準文號：H20150127）灌腸，于睡前將灌腸管插入離肛門10～15 cm處進行保留灌腸一次，藥物注入后抬高臀部1 h，Qd，連續治療4周。

1.3 觀察指標和評價標準

1.3.1 臨床療效[5]

治療4周后，腸黏膜愈合良好且臨床癥狀消失為顯效；臨床癥狀明顯緩解且腸黏膜存在輕度炎癥為有效，臨床癥狀無好轉且黏膜潰瘍為無效。總有效率=（顯效+有效）/患者例數×100%。

1.3.2 腸道黏膜Baron腸鏡積分和結腸組織病理評分

治療前后進行腸鏡檢查，評價Baron腸鏡積分（總分3分，分越低，腸黏膜功能恢復越好）；結腸組織病理評分從腹瀉頻率、直腸出血、黏膜表現評價（總分9分，分越低，黏膜功能恢復越好）。

1.3.3 氧化應激

治療前后抽取靜脈空腹血5 mL，3000 rpm離心10 min，分離血清，以酶聯免疫吸附法測定丙二醛（Malondialdehyde，MDA）、超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）水平。

1.3.4 炎癥因子

治療前后抽取靜脈空腹血5 mL，3000 rpm離心10 min，分離血清，以酶聯免疫法對腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-8（Interleukin-8，IL-8）及白細胞介素-10（Interleukin-10，IL-10）水平測量。

1.3.5 不良反應

記錄治療期間出現的不良反應，包括：惡心、乏力、腹脹。

1.4 統計學分析

所有數據使用SPSS22.1軟件進行統計學分析，計數資料以例數（%）表示，采用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差（±SD）表示，采用t檢驗。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效對比

觀察組總有效率明顯高于對照組（P<0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效對比（例數（%），n=50）

2.2 腸道黏膜對比

觀察組治療后Baron腸鏡積分、結腸組織病理評分較對照組低（P<0.05），見表2。

表2 兩組治療前后腸道黏膜功能對比（±SD，n=50）

表2 兩組治療前后腸道黏膜功能對比（±SD，n=50）

注：與對照組相比，*P<0.05；與治療前相比，#P<0.05。

組別 Baron腸鏡積分（分） 結腸組織病理評分（分） 治療前 治療后 治療前 治療后 對照組 2.63±0.26 1.22±0.21# 6.89±1.03 2.69±0.74# 觀察組 2.64±0.27 0.89±0.19*# 6.88±1.05 1.94±0.61*#

2.3 氧化應激對比

治療后，觀察組SOD水平較對照組高，MDA水平對照組低（P<0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后氧化應激對比（±SD，n=50)

表3 兩組治療前后氧化應激對比（±SD，n=50)

注：與對照組相比，*P<0.05；與治療前相比，#P<0.05。

組別 SOD（U?mL-1） MDA（μmol?mL-1） 治療前 治療后 治療前 治療后 對照組 75.52±8.12 96.55±9.14# 9.85±0.51 46.51±0.96*# 觀察組 75.49±8.13 110.15±10.16*# 9.91±0.52 5.02±0.7*#

2.4 炎癥水平對比

觀察組治療后TNF-α、IL-8水平較對照組降 低，IL-10水平較對照組升高（P<0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后炎癥水平對比（±SD，n=50）

表4 兩組治療前后炎癥水平對比（±SD，n=50）

注：與對照組相比，*P<0.05；與治療前相比，#P<0.05。

組別 TNF-α（ng?mL-1） IL-8（μg?L-1） IL-10（μg?L-1） 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 對照組 43.89±4.01 23.82±2.84# 52.23±5.21 27.24±2.55# 22.10±3.21 36.41±5.38# 觀察組 43.98±4.06 19.63±2.54*# 52.26±5.26 23.53±2.23*# 22.12±3.22 55.58±5.41*#

2.5 不良反應對比

治療期間，觀察組惡心、乏力、腹脹各2例，發生率為6/50（12.00%）較對照組惡心、乏力各2例，腹脹1例，發生率為5/50（10.00%）低（χ2=0.102，P=0.749）。

3 討論

美沙拉嗪片作為治療UC的主要藥物，理論上將在口服后于回腸末端和結腸部位被分解為5-氨基水楊酸，并被腸道有效吸收。但長期臨床實踐發現，受病灶具體位置、個體差異的影響，該藥物在僅口服的情況下不能完全被腸道吸收，使治療效果受到影響[6]。灌腸方法是直接將藥物作用于患腸，能直接作用于病灶局部，提高局部給藥濃度，利于發揮藥效，故本文研究了美沙拉嗪灌腸聯合口服的方法對UC患者的治療效果。

本研究中，觀察組總有效率明顯高于對照組（P<0.05），不良反應對比差異無統計學意義（P>0.05），說明美沙拉嗪灌腸聯合口服可提高療效且不會增加不良反應。這與黃河等人研究相符[7]。美沙拉嗪口服給藥后可在腸道中崩解，作用于炎癥黏膜，以控制腸壁炎癥。在此基礎上通過灌腸治療能直接作用于病變部位，提高局部病灶給藥濃度，充分發揮藥效，美沙拉嗪灌腸聯合口服可產生協同作用，以抑制UC進展，提高治療效果。另外，美沙拉嗪分解后不產生磺胺吡啶，灌腸液能夠避免藥物到達胃部后發生胃排空的情況，故不會增加不良反應。

UC患者的腸道多處于菌群失調狀態，進一步導致腸黏膜屏障功能降低，大量病菌經腸黏膜入侵，引發機體氧化應激反應，其中SOD、MDA是參與氧化應激反應中的重要因子，上述因子的異常狀態將降低機體清除氧自由基的能力，對周圍組織造成損傷，加重疾病進展[8]。本研究中，治療后，觀察組SOD水平較對照組高，MDA較對照組低，Baron腸鏡積分、結腸組織病理評分較對照組低（P<0.05），提示美沙拉嗪灌腸聯合口服可調節氧化應激，改善腸道黏膜功能。美沙拉嗪可通過抑制血小板活化因子，避免腸黏膜通透性增加，改善腸道黏膜功能[9]。口服給藥后被回腸末端和結腸部位定位吸收，強化清除腸道自由基能力，進而改善氧化應激水平，調節腸道黏膜功能。聯合美沙拉嗪灌腸能通過直腸中靜脈、下靜脈再到髂內靜脈，避免藥物在肝臟發生變化，直達病灶，發揮藥物最佳療效，清除自由基，調節氧化還原平衡狀態，進一步調節氧化應激水平，改善腸道黏膜功能。

本研究中，觀察組治療后TNF-α、IL-8較對照組降低，IL-10較對照組升高（P<0.05），說明美沙拉嗪灌腸聯合口服可降低炎性反應。因美沙拉嗪可通過抑制炎癥反應中的前列腺素等炎癥遞質、緩解腸道黏膜炎癥[10]。灌腸聯合口服既能被時藥物被回腸末端以及結腸部位分解吸收，又能直達病變位置，提高覆蓋病灶處藥物濃度，確保藥效發揮最佳，以抑制過氧化物酶活性，減少腸壁炎癥因子含量，下調炎癥水平。

綜上所述，美沙拉嗪灌腸聯合口服可通過調節UC患者的氧化應激，改善炎癥水平和腸黏膜功能，提高療效且不會增加不良反應。因腸道菌群也參與UC發生，而本研究并未對其觀察且樣本量相對較少，故本研究存在一定的局限性，有待進一步研究。