新型C3-含硅基取代手性脯氨酸型催化劑的高效構筑

譚富欣，李子昊，周 佳，張書宇

(上海交通大學 化學化工學院；薄膜與微細技術教育部重點實驗室；上海市手性藥物分子工程重點實驗室，上海 200240)

不對稱催化作為一種強有力的合成策略，在合成化學[1]、材料科學[2]和藥物化學[3]等領域應用廣泛，一直以來深受廣大化學家的青睞.其中，有機小分子催化作為金屬催化和酶催化的重要補充手段，具有反應條件溫和、環境友好等顯著優勢，被認為是重要的實用型催化方式之一[4-6].自文獻[7]首次提出有機催化的概念以來，尋找結構及反應機制新穎的有機催化劑一直是有機化學家們的重要研究方向.而脯氨酸作為一種結構簡單且含量豐富的天然手性氨基酸，在20世紀70年代首次被應用于催化不對稱Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert反應[8]，開創了脯氨酸作為有機小分子催化劑的先河.文獻[9]報道了第1例脯氨酸催化的分子間不對稱羥醛縮合反應，進一步增強了人們對脯氨酸作為有機催化劑潛力的理解.從此，脯氨酸在不對稱催化領域獲得了廣泛關注，在aldol反應、Mannich反應、Michael加成反應、胺化反應、鹵化反應、烷基化反應和串聯反應等研究中均展現出了良好的催化性能[10-11].同時，在應用過程中人們發現，天然的脯氨酸并不總能滿足反應需求，大部分時候需要通過結構修飾來調節催化劑與底物之間的相互作用，進而改善催化效果[10,12].

近十幾年來，手性含Si化合物，特別是手性含Si氨基酸引起了化學家、藥學家們的重點關注[13].研究發現，將Si引入氨基酸可有效改善氨基酸的穩定性、溶解性、親油性等性質[14].此外，由于Si具有空的3d軌道，這就使得Si可以突破主族金屬元素八隅律的限制，從而參與構筑高配位的5-和6-配位中間體[14].這些特性使手性含Si氨基酸有可能作為一類新穎的有機催化劑，在不對稱催化中發揮重要作用.其中，J?rgensen課題組[15]、Hayashi課題組[16]和Bolm課題組[17]等開發的含Si手性脯氨酸型催化劑在實際應用中均展現出了良好的催化效果.這些開創性的工作驗證了將Si引入手性催化劑策略的有效性，也為進一步發展含Si脯氨酸型催化劑提供了重要的背景支持.

目前，手性含硅氨基酸的常用合成方法主要包括手性助劑法[18-19]和酶拆分法[20]，但是這兩種方法均存在底物適用范圍窄、反應成本較高等缺點，因此新型合成策略的開發勢在必行.而C-H活化作為一種直接高效的化學鍵構筑策略自面世以來一直廣受關注[21-22]，近年來，Zhang課題組利用C-H活化的方法實現了多種功能結構的高效構筑[23-26].其中在2016年，Zhang課題組[23]開發了一種鈀催化的 C(sp3)-H 直接硅烷化反應，一步實現了β-硅烷-α-氨基酸衍生物的構建，這種簡捷高效、原子經濟的方法彌補了手性助劑法和化學酶法的不足，為手性含硅氨基酸的合成提供了新的途徑.

1 催化劑的設計與合成

當前，有機化學家們對脯氨酸型催化劑的結構優化研究主要集中于對羧基側鏈及吡咯環骨架的修飾，期望通過改善側鏈的空間位阻或與底物的氫鍵作用來獲得更好的催化效果[15-17,27-33]，且衍生研究主要集中在C2、C4和C5位，對C3位的修飾則因合成及衍生方法的匱乏而未能得到充分的研究[9,28,32,34]，如圖1所示.其中：TMS為三甲基硅基；TIPS為三異丙基硅基；TBS為叔丁基二甲基硅基.但是，C3位處于脯氨酸結構中氨基和羧基的β位，理論上其電子及位阻效應的改變將對催化劑與底物之間的相互作用產生明顯的影響[9,28,32].基于前述含硅手性氨基酸良好的應用前景，從L-脯氨酸出發，以六甲基二硅烷為硅源，利用文獻[23]開發的直接 C(sp3)-H 硅化策略為關鍵步驟制備相應的C3-三甲基硅基(SiMe3)取代的手性脯氨酸衍生物中間體，并通過進一步的結構轉化制備新型的C3-SiMe3取代的手性脯氨酸催化劑，以期進一步豐富脯氨酸催化劑的結構類型，并拓展其在不對稱催化領域的應用范圍.同時，為了更直觀地理解C3位SiMe3取代基對脯氨酸結構的影響，進行了相應的計算機模擬，初步結果如圖2所示.其中：CatA為(2R, 3R)-3-三甲基硅基脯氨酸；CatB為(2S, 3R)-3-三甲基硅基脯氨酸；key step為關鍵步；transformation為轉化.在C3位引入SiMe3可有效增加脯氨酸C2位附近的空間位阻，這將為實現催化過程良好的立體選擇性控制提供重要的輔助作用，同時也在一定程度上支持了催化劑結構設計的合理性.

圖1 L-脯氨酸的結構修飾及一些類似物示例

圖2 催化劑結構設計及模擬

首先，以簡單的L-脯氨酸為起始原料合成了C3-SiMe3取代的脯氨酸衍生物中間體III，具體的合成路線如圖3所示.其中：CbzCl為芐氧酰基氯；rt為室溫；DMAP為4-二甲氨基吡啶；EDCI為1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；DCM為二氯甲烷；Pd(OAc)2為醋酸鈀；BQ為對苯醌；DMA為二甲胺；Ar為氬氣；yield為收率.首先，利用芐氧羰基(Cbz)保護L-脯氨酸中的氨基得到中間產物I，隨后I與輔助劑8-氨基喹啉反應得到(S)-2-(喹啉-8-氨基甲酰)吡咯烷-1-甲酸芐酯II，然后利用文獻[23]開發的鈀催化酰胺導向的羰基β位C(sp3)-H直接硅烷化反應，與六甲基二硅烷反應即可得到關鍵中間體(2R,3R)-2-(喹啉-8-氨基甲酰)-3-(三甲基硅基)吡咯烷-1-甲酸芐酯III.隨后，中間體III在Pd/C催化作用下脫除Cbz保護基團得到酰胺中間體IV，在后續的輔助基8-氨基喹啉脫除過程中發現，在酸性條件下進行脫除可以使得C2位手性中心的構型基本保持，后續通過結晶純化即可順利獲得CatA，如圖4(a)所示.當用堿脫酰胺時，C2位手性中心會發生不同程度的翻轉，而C3位構型不變.通過條件篩選發現，在NaOH的乙醇溶液中脫除輔助基時可以使C2位的手性中心完全翻轉，獲得CatB，如圖4(b)所示.

圖3 中間體 III 的合成路線

圖4 Cat A和Cat B的合成路線

為了考察CatA、CatB的催化性能，本文嘗試將CatA應用于對硝基苯甲醛與丙酮的不對稱aldol反應[35]，36 h后可以57%的收率和90.05∶9.5的對映體比率(er)實現目標產物的合成，如圖5(a)所示，其中：toluene為甲苯；x為摩爾分數.將CatB應用于亞胺與3-甲基丁醛的不對稱Mannich反應[36-37]中，36 h后可以60%的收率和99.5∶0.5的對映體比率實現目標產物的合成，如圖5(b)所示.其中：DMSO為二甲基亞砜；dr表示非對映選擇性.以上結果初步展示了C3-SiMe3取代的手性脯氨酸催化劑良好的催化性能，有關該催化劑的進一步應用研究及結構開發正在進行中.

圖5 Cat A和Cat B的應用

2 實驗部分

2.1 化合物I的制備

在50 mL茄型瓶中，將L-脯氨酸(20 mmol, 2.30 g)溶于NaOH溶液(12 mL, 2 mol/L)中，0 ℃下向體系中緩慢滴加氯甲酸芐酯(22 mmol, 3.75 g, 3.14 mL).TLC(薄層層析色譜)確定反應完成后，向體系中加入10 mL乙酸乙酯，分離出有機相，水相用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取，合并有機相并用飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、過濾、減壓濃縮除去溶劑后，粗產品利用硅膠柱色譜分離純化即可得化合物I(4.73 g, 產率 95%).

2.2 化合物 II 的制備

在100 mL茄型瓶中，將化合物I(10 mmol, 2.49 g)溶于干燥的二氯甲烷(30 mL)中，隨后向體系中依次加入8-氨基喹啉(10 mmol, 1.44 g)、4-二甲氨基吡啶(3 mmol, 366 mg)，體系冷卻至0 ℃后緩慢加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(15 mmol, 2.88 g)，室溫下反應過夜.TLC確定反應完成后，向體系中加入飽和碳酸氫鈉溶液(35 mL), 分離出有機相，水相用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并有機相無水硫酸鈉干燥后過濾除去固體，減壓濃縮除去溶劑后的粗產品利用硅膠柱色譜分離純化，即可得化合物II(3.38 g, 產率90%).

2.3 化合物 III 的制備

在25 mL茄型瓶中，將化合物II(4 mmol, 1.50 g)溶于8 mL干燥的N-甲基吡咯烷酮中，隨后向體系中依次加入Pd(OAc)2(0.4 mmol, 83.2 mg)、對苯醌(16 mmol, 1.73 g)、六甲基二硅烷(40 mmol, 5.84 g, 7.95 mL)、NaF(4.8 mmol, 201.6 mg)，Ar保護下110 ℃下反應24 h.TLC確定反應完成后，冷卻至室溫，加入5 mL水，分離出有機相，水相用乙醚(3×5 mL)萃取，合并有機相并用飽和碳酸鈉溶液洗滌、無水硫酸鈉干燥、減壓濃縮除去有機相后，粗產品經硅膠柱色譜分離純化即可得到化合物III(1.54 g, 產率86%).

2.4 化合物IV的制備

100 mL茄型瓶中將化合物III(3.3 mmol, 1.48 g)溶于30 mL甲醇中，向體系中加入Pd/C(質量分數w(Pd)=5%, 150 mg)，室溫條件H2氛圍下反應過夜.TLC確定反應完成后，硅藻土過濾、減壓濃縮除去溶劑，粗產品經硅膠柱色譜分離即可得化合物IV(816.4 mg, 產率79%).

2.5 Cat A的制備

15 mL干燥帶磁子的反應管中將化合物IV(0.2 mmol, 62.6 mg)溶于2 mL濃鹽酸中，100 ℃、Ar保護下反應48 h.TLC確定反應完成后減壓濃縮，隨后向體系中加入水，并用少量1 mol/L NaOH溶液調節體系PH至中性，水相用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取，合并有機相依次用飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮除去溶劑，粗產品用硅膠柱色譜分離純化，產物重結晶后即可得CatA(31.1 mg, 產率83%).

CatA(2R, 3R)-3-(trimethylsilyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid

白色固體.1H NMR(400 MHz, D2O)δ4.3(d,J=8.8 Hz, 1H), 3.7-3.6(m, 1H), 3.3-3.1(m, 1H), 2.3-2.1(m, 1H), 1.9-1.8(m, 1H), 1.8-1.6(m, 1H), 0.3-0.1(m, 2H), 0.1(s, 7H)；13C NMR(100 MHz, D2O)δ176.3, 66.5, 48.9, 33.4, 28.8,-0.6.HRMS: calculated for C8H17NO2Si[M+H+]:188.110 7; found: 188.110 5.

其中：s為單重峰; d為雙重峰; m為多重峰;J為自旋耦合的量度稱為自旋的耦合常數;δ為化學位移.

2.6 Cat B的制備

15 mL干燥帶磁子的反應管中將化合物IV(0.2 mmol, 62.6 mg)，NaOH(4 mmol, 160 mg)溶于2 mL的無水乙醇中，100 ℃、Ar保護下反應 24 h.TLC確定反應完成后減壓濃縮，隨后向體系中加水稀釋，二氯甲烷(3×5 mL)萃取，分離出有機相，水相用適量氫離子交換樹脂調節PH至中性，隨后水相用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取，合并有機相無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮除去溶劑，粗產品用硅膠柱色譜分離純化即可得CatB(28.1 mg, 產率75%).

CatB:(2S, 3R)-3-(trimethylsilyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid

白色固體.1H NMR(400 MHz, D2O)δ3.7(d,J=11.1 Hz, 1H), 3.4-3.3(m, 1H), 3.3-3.2(m, 1H), 2.3-2.2(m, 1H), 1.9-1.7(m, 1H), 1.5-1.4(m, 1H), 0.1(s, 9H)；13C NMR(100 MHz, D2O)δ174.8, 64.8, 46.1, 30.6, 27.9,-3.9.HRMS: calculated for C8H17NO2Si[M+H+]:188.110 7; found: 188.110 8.

3 結語

本文以L-脯氨酸為起始原料，利用Pd催化直接C(sp3)-H硅烷化反應為關鍵步驟，設計合成了兩種新型的C3-SiMe3取代的脯氨酸催化劑，并用核磁共振波譜、高分辨質譜對其進行結構表征，其催化性能也分別通過對硝基苯甲醛和丙酮的分子間aldol反應、亞胺與β-甲基丁醛的分子間Mannich反應得到了成功驗證.通過這種直接C-H鍵活化的方式在脯氨酸結構中引入硅基取代基豐富了脯氨酸結構的衍生手段，同時也為開發新型的含硅有機小分子催化劑提供了新的途徑.