基于WHO基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單（21版）分析本院抗菌藥物品種配備合理性

周艷琴，王靜宇，鄭春茂，黃曉亮，陳碧*（.郴州市第一人民醫(yī)院，湖南 郴州 423000；2.南華大學(xué)醫(yī)院管理研究所，湖南 郴州 423000）

我國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)所用抗菌藥物品種是抗菌藥物臨床應(yīng)用管理評(píng)價(jià)的指標(biāo)之一[1]。《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》2015年版要求醫(yī)療機(jī)構(gòu)按照《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》的要求，嚴(yán)格控制抗菌藥物供應(yīng)目錄的品種、品規(guī)數(shù)量。抗菌藥物購用品種遴選應(yīng)以“優(yōu)化結(jié)構(gòu)、確保臨床合理需要”為目標(biāo)，保證抗菌藥物類別多元化，在同類產(chǎn)品中優(yōu)選抗菌活性強(qiáng)、藥動(dòng)學(xué)特性好、不良反應(yīng)少、性價(jià)比優(yōu)、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)多和權(quán)威指南推薦的品種[2]。基本藥物是指能滿足人們基本的健康需要，根據(jù)公共衛(wèi)生的現(xiàn)狀、有效性和安全性，并通過成本-效果比較的證據(jù)所遴選的藥品[3]。世界衛(wèi)生組織自1977年頒布了第1 版《世界衛(wèi)生組織基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單》（WHO Mode List of Essential Medicines，WHO-EML）以來，每隔兩年都會(huì)根據(jù)全球疾病種類、分布，以及藥品安全性與有效性等方面的資料對(duì)該清單進(jìn)行更新[4]。截至2019年，WHO 基本藥物清單已更新至第21 版即WHO-EML（21 版）[5]。本文就WHO-EML（21 版）與本院藥品供應(yīng)目錄中抗菌藥物對(duì)比與分析，探討本院抗菌藥物目錄結(jié)構(gòu)合理性，為本院抗菌藥物目錄的修訂與完善提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料

WHO 官方網(wǎng)站發(fā)布的《世界衛(wèi)生組織基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單（WHO-EML）（21 版）》[5]與本院藥品供應(yīng)目錄中抗菌藥物目錄清單。本研究所指的抗菌藥物是指治療細(xì)菌、支原體、衣原體、立克次氏體、螺旋體、真菌等病原微生物所致感染性疾病病原的藥物，不包括治療結(jié)核病、寄生蟲病和各種病毒所致感染性疾病的藥物以及具有抗菌作用的中藥制劑[6]。

1.2 方法

對(duì)兩個(gè)目錄中抗菌藥物的藥品分類、種類、劑型、規(guī)格及藥品分級(jí)進(jìn)行匯總分析，比較兩者的異同。通過文獻(xiàn)調(diào)研，探討本院抗菌藥物目錄的合理性。

2 結(jié)果

2.1 兩個(gè)目錄收載抗菌藥物的類別與品種比較

2.1.1 類別比較 WHO-EML（21 版）與本院藥品供應(yīng)目錄共有的抗菌藥物類別有16 類，WHOEML（21 版）獨(dú)有的藥品類別為多黏菌素類，本院藥品供應(yīng)目錄獨(dú)有的藥品類別為頭霉素類以及單環(huán)β-內(nèi)酰胺類，具體見表1。

2.1.2 品種比較 WHO-EML（21 版）共收錄抗菌藥物46 個(gè)品種，本院2020年藥品供應(yīng)目錄常規(guī)收錄了54 種抗菌藥物（復(fù)方磺胺甲噁唑、呋喃妥因、青霉素G、芐星青霉素可不計(jì)在品種數(shù)內(nèi)）[1]，其中兩個(gè)目錄共有品種30 個(gè)，本院藥品目錄收錄了WHO-EML（21 版）65.22%的品種，具體見表1。

表1 本院藥品目錄與WHO-EML(21 版)收錄抗菌藥物類別與品種比較Tab 1 Type and variety of antibiotics in the drug catalogues in our hospital and WHO-EML (21st Edition)

2.2 兩個(gè)目錄共同收載抗菌藥物的劑型品規(guī)比較

WHO-EML（21 版）共收錄抗菌藥物10 種劑型共87 個(gè)品規(guī)，本院目錄收錄9 種劑型共51 品規(guī)，具體見表2。

表2 WHO-EML (21 版)與本院目錄共同收載抗菌藥物的劑型品規(guī)Tab 2 Formation of antibiotics in the drug catalogues in our hospital and WHO-EML (21st Edition)

2.3 兩目錄共同收載抗菌藥物品種分級(jí)對(duì)比分析

2.3.1 抗菌藥物品種分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比 WHO-EML（21 版）參照AWaRe 分級(jí)目錄，將其目錄內(nèi)抗菌藥物分為access（可用）、watch（慎用）和 reserve（備用）3 個(gè)級(jí)別[7]。本院藥品目錄根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》將其目錄內(nèi)抗菌藥物按照 “非限制使用級(jí)”“限制使用級(jí)”和“特殊使用級(jí)”3 級(jí)分級(jí)管理[6]，具體見表3。

表3 兩目錄內(nèi)抗菌藥物品種分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比Tab 3 Classification standards of antibiotics in both catalogues

2.3.2 共同收載抗菌藥物不同分級(jí)對(duì)比分析 兩個(gè)目錄共有的30 個(gè)品種，分級(jí)一致的僅為14 種，有16 種分級(jí)發(fā)生變化。其中WHO-EML（21 版）中的抗真菌藥物都無具體的分級(jí)，有4 個(gè)抗細(xì)菌藥物品種在本院目錄中發(fā)生了升級(jí)，有7 個(gè)抗細(xì)菌藥物品種在本院目錄中發(fā)生了降級(jí)，具體見表4。

表4 WHO-EML(21 版)與本院目錄共同收載抗菌藥物分級(jí)對(duì)比Tab 4 Different grades of antibiotics in both catalogues in our hospital and WHO-EML (21st Edition)

3 討論

3.1 兩個(gè)目錄收載抗菌藥物的類別比較分析

WHO-EML（21 版）與本院藥品供應(yīng)目錄共有的抗菌藥物類別基本相同，不過，本院沒有常規(guī)配備WHO-EML（21 版）目錄內(nèi)的多黏菌素，但常規(guī)配備了WHO-EML（21 版）沒有的頭霉素類以及單環(huán)β-內(nèi)酰胺類。近10年，我國(guó)在抗菌藥物管理方面已取得一定成效，但是多重耐藥尤其是泛耐藥革蘭氏陰性菌的流行給臨床抗感染治療帶來的挑戰(zhàn)依然存在。國(guó)際指南委員會(huì)推薦多黏菌素與對(duì)病原體表現(xiàn)出敏感最低抑菌濃度（MIC）的另外一種或多種藥物聯(lián)合用于耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌、鮑曼不動(dòng)桿菌或銅綠假單胞菌引起的侵襲性感染的治療[8]。廣泛耐藥革蘭氏陰性菌感染的實(shí)驗(yàn)診斷、抗菌治療及醫(yī)院感染控制：中國(guó)專家共識(shí)推薦治療各種廣泛耐藥革蘭氏陰性桿菌（XDRGNB）感染的聯(lián)合用藥推薦方案中就包括以多黏菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案[9]。但是多黏菌素的腎毒性及神經(jīng)毒性在臨床的安全性仍需關(guān)注。本院雖未常規(guī)配備多黏菌素，但是對(duì)于因特殊感染患者治療需求，醫(yī)院可啟動(dòng)臨時(shí)采購程序采購多黏菌素。頭霉素類其抗菌譜和抗菌作用與第二代頭孢菌素相仿，且對(duì)脆弱擬桿菌等厭氧菌抗菌作用較頭孢菌素類強(qiáng)，可用于胃腸道手術(shù)、經(jīng)陰道子宮切除、經(jīng)腹腔子宮切除或剖宮產(chǎn)等手術(shù)前的預(yù)防用藥[2]，且對(duì)于產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）的腸桿菌有效，可作為產(chǎn)ESBLs菌株的降階梯治療[10]。單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗菌譜窄，僅對(duì)腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌等需氧革蘭氏陰性菌有效，但其具有腎毒性低、免疫原性弱以及與青霉素類、頭孢菌素類交叉過敏少等特點(diǎn)，對(duì)于頭孢菌素過敏者，圍手術(shù)期如果針對(duì)預(yù)防革蘭氏陰性桿菌感染可用氨曲南替代頭孢菌素[2]。基于以上原因，本院藥品供應(yīng)目錄將頭霉素類以及單環(huán)β-內(nèi)酰胺類兩類藥品收錄其中。總的來說，本院配備的抗菌藥物的類別比較完善。

3.2 兩個(gè)目錄收載抗菌藥物的品種比較

本院藥品目錄收錄了WHO-EML（21 版）65.22%的品種，品種重合率較高。WHO-EML（21版）收錄而本院未收入的品種有氨芐西林、氯唑西林、苯氧甲基青霉素、普魯卡因芐基青霉素、頭孢他啶-阿維巴坦、美羅培南-法硼巴坦、頭孢氨芐、大觀霉素、拉唑米星、多西環(huán)素、克霉唑、氟胞嘧啶、灰黃霉素、碘化鉀。雖然本院無氯唑西林與頭孢氨芐，但本院有與氯唑西林抗菌譜相似的苯唑西林，與頭孢氨芐抗菌譜相似的頭孢拉定。苯氧甲基青霉素、普魯卡因芐基青霉素與大觀霉素臨床使用較少，克霉唑、灰黃霉素、碘化鉀作為外用抗菌藥物，因此未納入抗菌藥物目錄內(nèi)。美羅培南-法硼巴坦與拉唑米星分別于2017年8月、2018年6月獲得FDA 批準(zhǔn)用于治療復(fù)雜尿路感染（cUTIs），暫未在我國(guó)上市。頭孢他啶-阿維巴坦于2019年5月21日獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，用于治療復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染（cIAI）、醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP），在治療方案選擇有限的成人患者中治療由下列對(duì)本品敏感的革蘭氏陰性菌引起的感染：肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、奇異變形桿菌和銅綠假單胞菌。一項(xiàng)關(guān)于頭孢他啶-阿維巴坦治療的多重耐藥革蘭氏陰性菌（MDR-GNB）感染的回顧性研究結(jié)果顯示：14 d 的臨床治愈率為45%，14 d 和30 d死亡率分別為25%和55%[11]，其有效性還需更多臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證，暫不適合納入目錄。氨芐西林為腸球菌、李斯特菌感染的首選用藥。李斯特菌屬于環(huán)境致病菌，其感染多發(fā)生于孕婦、新生兒及老年人等免疫力低下人群，可引起流產(chǎn)、死胎、敗血癥、腦炎等嚴(yán)重疾病。在一些發(fā)達(dá)國(guó)家，李斯特菌感染是引起新生兒腦膜炎常見的病原菌[12]。我國(guó)新生兒李斯特菌敗血癥發(fā)病率較低，主要以散發(fā)病例為主[13]。雖然新生兒李斯特菌檢出率不高，但是致死率及并發(fā)癥發(fā)生率高，2019 版《新生兒敗血癥診斷及治療專家共識(shí)》推薦在培養(yǎng)結(jié)果出來之前，應(yīng)該經(jīng)驗(yàn)性使用氨芐西林（青霉素）＋第三代頭孢作為一線治療覆蓋革蘭氏陽性菌與革蘭氏陰性菌[14]，本院擁有兒童醫(yī)院獨(dú)立院區(qū)，應(yīng)該考慮將氨芐西林納入目錄。多西環(huán)素作為四環(huán)素類藥物，具有廣譜抗菌活性，是多種感染性疾病首選治療藥物。比如痤瘡的系統(tǒng)藥物治療，抗菌藥物首選多西環(huán)素、米諾環(huán)素等四環(huán)素類藥物[15]，多西環(huán)素作為首選聯(lián)合藥物之一用于無合并癥的非復(fù)雜性人布魯菌病感染（成人以及8 歲以上兒童）者[16]，可以考慮納入本院目錄內(nèi)。

3.3 共同收載抗菌藥物的劑型品規(guī)比較

兩個(gè)目錄共有的30 個(gè)抗菌藥物品種中，“WHO-EML（21 版）共收錄抗菌藥物10 種劑型共87 個(gè)品規(guī)，包括口服劑型48 個(gè)與注射劑型39 個(gè)；本院藥品目錄收錄9 種劑型共51 個(gè)品規(guī)，包括口服劑型22 個(gè)與注射劑型29 個(gè)。兩者比較WHO-EML（21 版）配備的劑型與品規(guī)更多。WHO-EML（21 版）目錄主要以口服劑型為主，占全部品規(guī)的55.17%，除片劑與膠囊外，口服液與口服液體劑型占比也較高，對(duì)于特殊人群，特別是兒童、老年人、吞咽困難、需要管飼等患者，液體口服劑型方便患者治療，有利于提高患者用藥的依從性。相比之下，本院的抗菌藥物目錄以注射劑為主，占56.86%，不符合“能口服不肌注、能肌注不輸液”的用藥原則[17]，此外本院目錄的口服劑型主要以片劑為主，無口服液體劑型，適宜于特殊人群的劑型較少。可見本院目錄在劑型配備上尚有不合理之處。

3.4 收載抗菌藥物品種分級(jí)對(duì)比分析

3.4.1 抗菌藥物品種分級(jí)定義對(duì)比分析 AWaRe分級(jí)目錄是 WHO 推薦的抗菌藥物品種分級(jí)目錄，目的在于更好地加強(qiáng)各地區(qū)、國(guó)家和全球的抗菌藥物管理，遏制或降低細(xì)菌耐藥性發(fā)展[18]。2019年的WHO-EML（21 版）使用AWaRe 分級(jí)對(duì)46 種抗菌藥物進(jìn)行分級(jí)[5]，該分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)主要基于細(xì)菌的耐藥性。為了促進(jìn)臨床合理應(yīng)用抗菌藥物，控制細(xì)菌耐藥，保障醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療安全，我國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)抗菌藥物目錄根據(jù)安全性、療效、細(xì)菌耐藥性、價(jià)格等因素，將抗菌藥物分為三級(jí)：非限制使用級(jí)、限制使用級(jí)與特殊使用級(jí)[6]。AWaRe 分級(jí)與我國(guó)抗菌藥物分級(jí)既有相同之處，又有不同之處。兩者都強(qiáng)調(diào)了細(xì)菌耐藥性和療效，AWaRe 的可用級(jí)與我國(guó)的非限制使用級(jí)都強(qiáng)調(diào)了價(jià)格較低。其不同之處在于：① AWaRe 的可用級(jí)強(qiáng)調(diào)了可及性及質(zhì)量保障，我國(guó)的非限制使用級(jí)未提及；② 我國(guó)的限制使用級(jí)及特殊使用級(jí)都強(qiáng)調(diào)了安全性與藥品價(jià)格，而AWaRe 分級(jí)并未提及價(jià)格與安全性；③ AWaRe 分級(jí)未包括抗真菌藥物。

3.4.2 共同收載抗菌藥物不同分級(jí)對(duì)比分析 我國(guó)的抗菌藥物分級(jí)目錄為各省級(jí)衛(wèi)生行政部門制定本行政區(qū)域抗菌藥物分級(jí)管理目錄[6]。本院抗菌藥物目錄根據(jù)湖南省菌藥物分級(jí)管理目錄進(jìn)行分級(jí)管理。除5 個(gè)抗真菌藥物外，兩個(gè)目錄共有的藥品有11 個(gè)品種分級(jí)有差別，如：① 我省將磷霉素列為非限制使用級(jí)，而在 AWaRe 分級(jí)目錄中，磷霉素歸屬備用級(jí)；② 我省將頭孢曲松、頭孢呋辛、頭孢噻肟注射用無菌粉末、阿奇霉素、克拉霉素口服劑型、環(huán)丙沙星輸液列為非限制使用級(jí)，而在 AWaRe 分級(jí)目錄中，上述6 個(gè)品種歸屬為慎用級(jí)；③ 我省將注射用阿莫西林＋克拉維酸、氯霉素注射液列為限制使用級(jí)，而在AWaRe 分級(jí)目錄中，上述2 個(gè)品種歸屬為可用級(jí)；④ 我省將注射液用美羅培南、萬古霉素列為特殊使用級(jí)抗菌藥物，而在 AWaRe 分級(jí)目錄中，上述2 個(gè)品種歸屬為慎用級(jí)抗菌藥物。

4 小結(jié)

醫(yī)院抗菌藥物合理應(yīng)用是體現(xiàn)整個(gè)醫(yī)院合理用藥水平重要指標(biāo)之一。為了促進(jìn)抗菌藥物的臨床合理使用，要求醫(yī)院合理配備抗菌藥物。目前國(guó)內(nèi)上市的抗菌藥物品種眾多，醫(yī)院需根據(jù)每種抗菌藥物抗菌譜及安全性和有效性，結(jié)合本院的感染性疾病種類、服務(wù)人群特點(diǎn)等因素進(jìn)行遴選。總體來說，本院抗菌藥物目錄結(jié)構(gòu)較為合理，但部分品種比如氨芐西林、多西環(huán)素，應(yīng)該考慮納入。此外本院抗菌藥物的劑型配置尚需改進(jìn)，注射劑劑型偏多，缺少口服劑型，給臨床使用帶來不便，有進(jìn)一步優(yōu)化的空間。