重視腎功能不全老年患者的臨床合理用藥

張艷秀，蔡樂，趙佳慧，程慶礫

1.中國人民解放軍總醫院醫療保障中心藥劑科，北京 100853;2.中國人民解放軍總醫院第二醫學中心腎臟科 國家老年疾病臨床研究中心

腎臟是人體的重要器官，其基本功能包括生成尿液，排泄體內代謝產物和進入體內的有害物質，調節水、電解質及酸堿平衡，維持血壓和機體內環境的穩定等[1]。人在40歲以后，腎臟的各種功能均進行性下降[2]。老年人基礎病較多，合并用藥比例高，由于肝腎功能下降，對藥物敏感性出現變異等因素，容易出現藥物相互作用和藥品不良反應。關注老年腎功能不全患者用藥現狀，避免不必要的藥物毒副作用，提高老年患者生活質量，已成為臨床關注的重點問題。本文對腎功能不全老年患者的用藥原則以及臨床常用藥物的劑量調整等進行綜述，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 老年人生理特點

隨著年齡的增長，人體器官的功能儲備趨于減少。老年人因瘦體質量、血清白蛋白水平、肝臟血流量和腎功能下降[3]，可能導致許多藥物的藥代動力學和藥效學在老年人群中發生改變，對于主要經腎臟代謝和排泄的藥物，可能會導致部分藥物出現蓄積，增加藥品不良反應的風險。另外，由于老年患者腎臟儲備功能的下降，使用腎毒性藥物時，易出現急性腎損傷(AKI)。

2 老年人易患急性腎損傷的原因

老年人易患AKI的危險因素主要包括腎臟老化、老年共病以及臨床相關檢查和藥物等[4]。隨著年齡的增加，腎臟老化促進AKI的發生和發展；老年人共病較多，如糖尿病、高血壓、心臟病、癌癥、慢性腎臟病(CKD)等均是發生AKI的危險因素；臨床多種檢查(如造影劑)和藥物治療，亦可誘發AKI。

3 老年CKD患者用藥原則

老年CKD患者的用藥原則包括[5-7]：①評估腎功能及其病理生理狀況，了解相關藥物的藥代動力學和藥效動力學特點，并熟悉老年患者的適應證和禁忌證；②慎用或忌用腎毒性藥物；③治療藥物盡可能簡單；④小劑量起始用藥，逐漸增量，許多藥物初始劑量應設定在正常成人劑量的一半左右(危及生命的緊急情況除外)；⑤根據腎功能調整給藥劑量和給藥間隔；⑥定期評估腎功能；⑦密切監測療效和不良反應，根據療效和不良反應及時調整治療，必要時進行治療藥物監測；⑧建立良好的醫患溝通，定期隨訪患者。

在評價腎功能時應當注意，由于血清肌酐易受腎外因素(如年齡、性別、種族、飲食、體型大小等)的影響，老年人易合并食欲減退、肌肉萎縮、蛋白質代謝率降低等，即使血清肌酐值尚在正常范圍，腎功能可能已經明顯減退，因此不推薦單獨使用血清肌酐值評價老年人腎功能[6,8]。Cockcroft-Gault(C-G)公式是藥學中應用最多的公式，目前很多藥品說明書中根據C-G公式來調整藥物劑量。臨床上也常使用CKD流行病學聯合研究公式(CKD-EPI)或基于血清肌酐和胱抑素C的聯合公式評價腎小球濾過率(GFR)。由于老年人腎功能的評估影響因素較多，CKD-EPI和C-G公式在極端年齡、體質量(包括營養不良)和血清肌酐快速變化的情況下估算結果仍然不太可靠，因此用藥過程中應充分考慮患者的病理生理狀況，制定合理的給藥方案并動態評估藥物的療效及安全性。

4 慎用易導致腎損傷的藥物

抗菌藥物是造成藥源性腎損傷的主要藥物，約占藥源性腎損傷的30%～40%；其次為利尿劑、中藥、非甾體抗炎藥(NSAIDs)等[9]。近年來，質子泵抑制劑、新型抗腫瘤藥物和造影劑引起AKI的報道越來越多，因此臨床中使用這些藥物時需要引起特別關注。易引起藥源性腎損傷的機制和常見藥物總結見表1[10]。

表1 易引起藥源性腎損傷的機制和常見藥物

5 老年患者臨床常用藥物在腎功能不全時的劑量調整

5.1 抗微生物用藥 老年伴多器官功能減退的CKD患者抗感染治療時，應盡量避免或謹慎使用具有明顯腎毒性的藥物(如氨基糖苷類、萬古霉素、復方磺胺甲噁唑等)，以免加重腎功能損傷。大多數β-內酰胺類、氨基糖苷類、喹諾酮類、糖肽類等藥物主要經腎臟排泄，因此老年患者使用這些抗感染藥物時，應注意根據腎功能調整給藥劑量(見表2)。主要經非腎途徑清除的藥物在腎功能不全患者中不需調整給藥劑量(見表3)[11]。利奈唑胺雖然在老年腎功能不全患者中不需調整劑量，但有報道年齡和低肌酐清除率是利奈唑胺導致血小板減少癥的危險因素。由于老年人肝、腎功能降低，出現藥物不良反應的風險增高，使用抗感染藥物過程中應密切監測患者的不良反應。老年患者由于基礎病較多，使用抗菌藥物前應仔細評估，例如喹諾酮類藥物可能引起QT間期延長，對于QT間期延長、低血鉀、低血鎂的老年患者應謹慎使用。此外，老年患者多藥治療較為普遍，而克拉霉素、紅霉素、利福平等藥物為肝酶的抑制劑或誘導劑，與其他藥物合用時應注意藥物相互作用的風險。

表2 腎功能受損的老年患者抗感染藥物劑量調整

表3 腎功能受損無須調整劑量的抗感染藥物

5.2 心血管系統用藥

5.2.1 降壓藥[12-15]ACEI或ARB類藥物是老年合并基礎疾病(如心臟病、蛋白尿)患者降壓的常用藥物，在CKD患者中ACEI類藥物需要減量，而ARB類藥物無須調整劑量。該類藥物可能造成血肌酐升高、腎小球濾過率下降以及血鉀升高等不良反應，臨床使用中應定期監測血肌酐和血鉀水平。對于血肌酐>265 μmol/L的老年患者，初始降壓藥物不建議選擇ACEI或ARB類。在腎功能不全患者中，鈣通道阻滯劑、α受體阻滯劑無須調整劑量，β受體阻滯劑中美托洛爾、普萘洛爾、拉貝洛爾、卡維地洛無須調整劑量，但阿替洛爾和比索洛爾在重度腎功能不全時需調整劑量。低劑量的噻嗪類利尿劑常用于控制老年患者的血壓，但一般認為噻嗪類利尿劑在GFR<30 mL/min時無效,而袢利尿劑(如呋塞米)在重度腎功能不全時仍然有效。在腎功能不全的患者中，呋塞米、布美他尼和托拉塞米的劑量無須調整。使用利尿劑應定期檢查血鉀、血鈉等電解質水平。另外，在老年患者中初始使用降壓藥物應從低劑量開始，逐漸增加劑量，使用過程中應注意監測血壓，尤其應注意直立性低血壓的風險，避免出現跌倒等不良事件。

5.2.2 降血脂藥物[12,16]老年患者常因合并心腦血管疾病、高脂血癥等應用降血脂藥物。多數他汀類藥物在腎功能不全患者中不需調整劑量，但瑞舒伐他汀禁用于CrCL<30 mL/min的患者。老年人對他汀類藥物安全性和耐受性較好，但也有少數老年患者可能出現肝酶異常、肌酶異常、肌病等不良反應，應避免大劑量使用。對使用中等劑量他汀類藥物，血脂不能達標的老年患者，可考慮與依折麥布聯用。腎功能不全患者使用非諾貝特應注意劑量調整，GFR<30 mL/min時禁用。他汀類和貝特類合用時，發生肝損傷、肌炎和肌病等不良反應的風險增加，老年患者使用時應密切監測。

5.2.3 抗凝藥物 許多患有腎病的老年人需要口服抗凝治療。腎功能不全時，華法林無須調整劑量，但由于華法林與其他藥物的相互作用較多，使用過程中應注意患者的合并用藥，并定期監測INR值和有無出血情況。新型口服抗凝藥主要通過腎臟清除，在嚴重腎功能不全時不建議使用(見表4)[12,17]。常見抗血小板類物(如阿司匹林、氯吡格雷)在老年腎功能不全患者中無須調整劑量。但老年人使用NSAIDs藥物同時口服抗凝劑，發生出血性消化性潰瘍的風險增加了近13倍。因此使用抗凝藥物時，應注意藥物相互作用和出血的風險。

表4 腎功能受損患者抗凝類藥物的使用

5.3 NSAIDs NSAIDs有導致腎損傷的風險。老年患者是使用NSAIDs藥物的高危人群，尤其老年CKD患者，處方時要考慮個體特點、服用療程、藥物劑量等因素，采用最低的有效劑量和盡量短的療程以減少NSAIDs的風險。腎功能不全患者非甾體抗炎藥的劑量調整見表5。美國老年學會、英國老年學會等國際組織制定的老年慢性疼痛患者用藥相關指南或共識中建議，臨床上應用NSAIDs的同時應配合使用質子泵抑制劑或高劑量的H2受體拮抗劑，以保護胃腸道；年齡超過75歲、既往有胃腸疾病史、慢性腎臟病史、心腦血管病史者應禁止或避免使用NSAIDs；禁止老年患者同時服用1種以上的NSAIDs藥物[12，18]。

表5 腎功能不全患者非甾體抗炎藥的劑量調整

5.4 降糖藥 老年糖尿病合并慢性腎病患者應謹慎調整降糖藥，應注意避免低血糖的發生[19]。腎功能不全時，胰島素經腎臟滅活和排泄減少，胰島素需要量常常減少。二甲雙胍主要經腎臟排出，其罕見但嚴重的并發癥乳酸性酸中毒的風險與腎臟損害程度和患者年齡成正比?；请孱愃幬镆鸬脱堑娘L險隨年齡增長而增加，部分磺脲類藥物其活性代謝產物主要經腎臟排泄，腎臟清除率降低，發生低血糖的風險增加。噻唑烷二酮類的給藥劑量雖不受腎功能的影響，但應注意該類藥物可能有增加水腫和心力衰竭發生的風險。葡萄糖鈉協同轉運蛋白2型(SGLT-2)抑制劑對老年患者耐受性良好，并具有獨立于降糖作用之外的心、腎保護作用，但其主要作用于近曲小管，對于eGFR低的患者應謹慎使用。腎功能不全患者口服降糖藥物的劑量調整見表6。

表6 腎功能受損患者口服降糖藥物的使用

5.5 治療良性前列腺增生藥 臨床中治療老年良性前列腺增生的藥物主要有α1受體阻滯劑(如坦索羅辛、多沙唑嗪和特拉唑嗪)和5α還原酶抑制劑(非那雄胺、度他雄胺和愛普列特)等，這些藥物均無須根據腎功能調整劑量。老年患者在服用α1受體阻滯劑期間應注意從小劑量開始，緩慢增加劑量，睡前服用，以減少直立性低血壓的發生。非那雄胺起效慢，見效時間3～6個月，使用前應做好宣教，提高患者的用藥依從性。

5.6 鎮靜催眠藥 由于生理和心理等因素的影響，很多老年人服用鎮靜催眠藥，由于該類藥物不良反應較多，此類藥物也被定位為老年人用藥的高風險藥物[17]，均應謹慎使用。根據藥代動力學特點，除咪達唑侖、奧沙西泮外，大多數鎮靜催眠藥如艾司唑侖、勞拉西泮、硝西泮、地西泮、佐匹克隆、唑吡坦等，主要通過肝臟代謝，在腎功能不全患者中不需調整劑量[12]。但由于老年人對藥物敏感性增高，易出現血壓改變、記憶障礙、跌倒等不良反應，因此使用這些藥物應從小劑量開始，逐步增加劑量，做到個體化給藥。服藥期間避免與含酒精性飲料、其他鎮靜催眠藥、抗抑郁藥、麻醉藥等合用，避免相互增效引起嚴重的過度鎮靜。鎮靜催眠藥一般應睡前上床后服藥，避免發生跌倒等不良事件。此外，還應注意長期使用該類藥物可能出現成癮性。

6 小結

老年慢性腎功能不全患者用藥時，應根據腎功能損害的程度，調整藥物劑量(尤其主要經腎臟代謝和排泄的藥物)，慎用或忌用易導致腎損傷的藥物。老年病科、腎病科、臨床藥學等應開展多學科討論，通力協作，識別危險人群和易導致腎損傷的藥物，制定個體化用藥方案，以達到安全、有效、合理用藥的目的。