乙酰半胱氨酸聯(lián)合噻托溴銨治療慢性阻塞性肺疾病并支氣管擴(kuò)張臨床評(píng)價(jià)*

冒長(zhǎng)青，徐 麗，沈衛(wèi)華△，沈美珠，周 敏，郭 澄，蔡美玲

（1.上海市第六人民醫(yī)院金山分院，上海201599；2.上海市第六人民醫(yī)院，上海200223；3.江蘇省南通市中心血站如皋分站，江蘇 如皋226500）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）和支氣管擴(kuò)張均可導(dǎo)致肺組織結(jié)構(gòu)破壞、肺功能逐漸惡化。臨床研究發(fā)現(xiàn)，隨著病情進(jìn)展，較多中重度COPD患者同時(shí)合并支氣管擴(kuò)張，提示COPD與支氣管擴(kuò)張關(guān)系密切，是導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張發(fā)病的一個(gè)危險(xiǎn)因素［1］，氣道黏液高分泌和纖毛功能失調(diào)是COPD和支氣管擴(kuò)張共有的重要病理生理學(xué)改變和臨床特征［2］，因此COPD并支氣管擴(kuò)張的患者多伴有咳嗽、咳痰［3］。氣道黏液高分泌與一系列炎性因子水平的升高密切相關(guān)［4］。故COPD并支氣管擴(kuò)張患者應(yīng)及早給予祛痰、抗炎干預(yù)［5］。目前，臨床常用的祛痰類(lèi)藥物主要包括黏液溶解藥、惡心性祛痰藥、黏液潤(rùn)滑劑［6］。乙酰半胱氨酸作為黏液溶解劑，可裂解濃痰中黏蛋白的二硫鍵，且對(duì)濃痰的DNA纖維有裂解作用，并有一定的抗炎和抗黏液高分泌作用，效果優(yōu)于另兩類(lèi)祛痰藥［7］。本研究中探討了乙酰半胱氨酸聯(lián)合噻托溴銨治療COPD并支氣管擴(kuò)張的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡大于40歲；符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)影像學(xué)檢查確診為支氣管擴(kuò)張［8］；治療后處于穩(wěn)定期且噻托溴銨為基線(xiàn)治療藥物。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：影響肺功能測(cè)定的骨骼、肌肉疾病或因嚴(yán)重耳聾、精神障礙等原因不能配合肺功能檢查；嚴(yán)重心、肝、腎功能不全，血液系統(tǒng)惡性疾病及各系統(tǒng)晚期腫瘤；有傳染性疾病或嚴(yán)重感染性疾病；1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)過(guò)心肌梗死，有心胸及腹部外科手術(shù)史，眼底出血、腦卒中等；妊娠期或哺乳期。

病例選擇與分組：選取上海市第六人民醫(yī)院金山分院呼吸內(nèi)科2019年1月至2020年1月收治的COPD并支氣管擴(kuò)張患者176例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，各88例，其中有12例中斷研究，最終試驗(yàn)組納入81例，對(duì)照組納入83例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of the patients′general data between the two groups

1.2 方法

兩組患者均予噻托溴銨粉霧劑（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000519，批號(hào)為191018602，規(guī)格為每粒18 μg）吸入治療，每晚1次，每次1粒；試驗(yàn)組患者加服乙酰半胱氨酸膠囊（廣東人人康藥業(yè)有限公司，批號(hào)為28004619，規(guī)格為每粒0.2 g），每日3次，每次1粒。兩組均連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

觀(guān)察患者的臨床癥狀，包括呼吸困難、咳痰困難、急性發(fā)作次數(shù)及再入院次數(shù)，詳細(xì)記載喘息、咳嗽、胸悶、肺部哮鳴音等臨床指標(biāo)。統(tǒng)計(jì)咳痰量并評(píng)分：3分，嚴(yán)重，＞101 mL／d；2分，大量，51～100 mL／d；1分，較多，11～50 mL／d；0分，正常，0～10 mL／d［9］。采用肺功能儀檢測(cè)第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）、兩者比值（FEV1／FVC）3次中至少2次最佳值的測(cè)定誤差＜5%，且保持流量－容積曲線(xiàn)無(wú)異常。測(cè)定患者外周血清中白細(xì)胞介素6（IL－6）、白細(xì)胞介素8（IL－8）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子－α（TNF－α）、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF－β1）及內(nèi)皮素1（ET－1）水平［10］。觀(guān)察患者治療期間及停藥后3個(gè)月不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表4。停藥后3個(gè)月內(nèi)，患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。試驗(yàn)組有2例出現(xiàn)惡心癥狀、1例出現(xiàn)輕微過(guò)敏反應(yīng)，對(duì)照組有1例出現(xiàn)惡心癥狀、無(wú)過(guò)敏反應(yīng)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)（P＞0.05）。

表4 兩組患者外周血清炎性因子水平比較（±s）Tab.4 Comparison of peripheral serum inflammatory factors levels between the two groups（±s）

表4 兩組患者外周血清炎性因子水平比較（±s）Tab.4 Comparison of peripheral serum inflammatory factors levels between the two groups（±s）

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3 討論

COPD并支氣管擴(kuò)張患者的咳嗽、咳痰癥狀較一般COPD患者更明顯［11］。本研究結(jié)果顯示，COPD并支氣管擴(kuò)張患者在長(zhǎng)期使用噻托溴銨治療的同時(shí)聯(lián)用乙酰半胱氨酸，可顯著減少咳嗽、咳痰的頻次，COPD急性發(fā)作次數(shù)及再入院次數(shù)，還能減輕患者的呼吸困難程度，對(duì)疾病控制和轉(zhuǎn)歸有一定促進(jìn)作用。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，乙酰半胱氨酸對(duì)COPD并支氣管擴(kuò)張患者的咳痰量評(píng)分有較大改善作用，利于患者咳出痰液，減少體內(nèi)痰液的蓄積，加強(qiáng)對(duì)肺部微環(huán)境和肺功能的保護(hù)。

大部分COPD并支氣管擴(kuò)張患者肺功能（C級(jí)）較一般COPD患者更差，預(yù)后更不樂(lè)觀(guān)［12］。本研究結(jié)果顯示，在長(zhǎng)期聯(lián)用噻托溴銨及乙酰半胱氨酸后，患者的肺功能未見(jiàn)明顯改善，故相關(guān)藥物的開(kāi)發(fā)有待后期跟進(jìn)。

COPD并支氣管擴(kuò)張患者肺功能的降低、疾病的進(jìn)展常與痰液蓄積、炎性因子的持續(xù)高表達(dá)密不可分，而炎性指標(biāo)的長(zhǎng)期高表達(dá)會(huì)加速痰液生成、肺功能下降等［13］。故對(duì)COPD并支氣管擴(kuò)張的患者而言，長(zhǎng)期使用黏液溶解藥在減輕患者咳嗽、咳痰困難的同時(shí)，對(duì)機(jī)體炎性指標(biāo)也有一定改善［14］。

表2兩組患者臨床癥狀分布比較［例（%）］Tab.2 Comparison of clinical symptom distribution between the two groups［case（%）］

表3 兩組患者肺功能及咳痰量評(píng)分比較（±s）Tab.3 Comparison of pulmonary function and sputum volume score between the two groups（±s）

表3 兩組患者肺功能及咳痰量評(píng)分比較（±s）Tab.3 Comparison of pulmonary function and sputum volume score between the two groups（±s）

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乙酰半胱氨酸為還原性谷胱甘肽（GSH）的前體物，抗氧化作用是其降低炎性指標(biāo)的主要機(jī)制［15］。本研究中，乙酰半胱氨酸能顯著降低COPD并支氣管擴(kuò)張患者的炎性指標(biāo)水平，對(duì)于疾病的治療和控制均有很好的促進(jìn)作用。可見(jiàn)，乙酰半胱氨酸的止咳化痰、抗氧化應(yīng)激、抗炎等作用均可有效控制COPD并支氣管擴(kuò)張患者的常見(jiàn)臨床癥狀，在患者使用吸入制劑維持治療的基礎(chǔ)上使用乙酰半胱氨酸，不僅能減輕癥狀，改善預(yù)后，還能從根本上減少炎性反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展，從而減少患者急性發(fā)作的次數(shù)，提高療效。

本研究中，患者長(zhǎng)期使用乙酰半胱氨酸未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，其主要不良反應(yīng)均較輕微且常見(jiàn)，相對(duì)安全，故乙酰半胱氨酸適合該類(lèi)患者長(zhǎng)期口服。但本研究因時(shí)間和經(jīng)費(fèi)原因，未延長(zhǎng)患者用藥時(shí)間，因此更為長(zhǎng)期的用藥安全仍需進(jìn)一步觀(guān)察和研究。

綜上所述，相較單用噻托溴銨，聯(lián)用乙酰半胱氨酸治療COPD并支氣管擴(kuò)張更易于控制炎性指標(biāo)，減少患者再入院次數(shù)。