女性生殖相關(guān)激素依賴性與非激素依賴性惡性腫瘤中醫(yī)證候差異初探

邵晨曦，薛曉鷗，劉小麗，李艷華

(北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700)

激素依賴性惡性腫瘤是指凡有賴于一定的激素環(huán)境,否則難以繼續(xù)自主生長(zhǎng)的腫瘤,與“激素獨(dú)立性”(或“非激素依賴性”)相對(duì)而言[1]。在女性生殖系統(tǒng)中，有多種器官是性激素的靶器官，隨著社會(huì)壓力的加大和生活節(jié)奏的加快，惡性腫瘤患者逐年增加，女性作為重要群體往往扮演著多重角色，加之女性獨(dú)特的生理結(jié)構(gòu)，婦科惡性腫瘤的發(fā)病率也在不斷攀升，五年生存率較低[2]。中醫(yī)在惡性腫瘤的治療上有獨(dú)特的療效，對(duì)減輕患者手術(shù)、放療、化療及免疫治療后帶來(lái)的后遺效應(yīng)具有獨(dú)特的效果。激素依賴性與非激素依賴性惡性腫瘤在臨床特征、治療措施及預(yù)后上有所不同[3]，目前臨床上尚缺乏二者規(guī)范的、系統(tǒng)化的劃分，本研究通過(guò)收集女性生殖相關(guān)激素依賴性與非激素依賴性惡性腫瘤患者的病例，探究其中醫(yī)證候分布規(guī)律并進(jìn)行分析比較，以期為臨床辨證論治提供依據(jù)，提高中醫(yī)藥防治惡性腫瘤的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2010年1月—2019年11月在北京中醫(yī)大學(xué)東直門醫(yī)院婦科、腫瘤科就診的女性生殖相關(guān)惡性腫瘤住院患者病例(包括子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、宮頸癌、乳腺癌)共208例，所有病例均有病理免疫組化，其中激素依賴性惡性腫瘤121例，年齡分布25～80歲，平均年齡(53.59±12.30)歲;非激素依賴性惡性腫瘤87例，年齡分布在29～83歲，平均年齡為(58.44±10.80)歲。具體腫瘤類型見表1。本研究方案已通過(guò)北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院倫理委員會(huì)審查，項(xiàng)目編號(hào):DZMEC-KY-2017-124。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《新編常見惡性腫瘤診療規(guī)范》[5]和《婦科常見惡性腫瘤診斷與治療規(guī)范》[6]中各類型惡性腫瘤的診斷指南，且病理學(xué)確診為女性生殖相關(guān)惡性腫瘤(子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、卵巢癌及乳腺癌)患者。

表1 208例女性生殖相關(guān)激素依賴與非依賴性惡性腫瘤類型分布(例)

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7],普通高等教育中醫(yī)藥類規(guī)劃教材《中西醫(yī)結(jié)合婦產(chǎn)科學(xué)》[8],《中西醫(yī)結(jié)合外科學(xué)》[9]擬定：①痰濕凝聚證；②濕熱瘀毒證；③脾腎陽(yáng)虛證；④肝腎陰虛證；⑤氣血兩虛證。

1.2.3 臨床分型標(biāo)準(zhǔn)

采用免疫組化方法(SP法)進(jìn)行免疫染色，病理結(jié)果均由2名具有豐富工作經(jīng)驗(yàn)的臨床病理醫(yī)師評(píng)定，雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)隨機(jī)選取10個(gè)高倍視野,每個(gè)高倍視野計(jì)數(shù)100個(gè)癌細(xì)胞,在陽(yáng)性細(xì)胞漿及胞核中有棕黃色顆粒分布,按照陽(yáng)性細(xì)胞所占比例進(jìn)行結(jié)果判定，其中陽(yáng)性細(xì)胞<10%為陰性，陽(yáng)性細(xì)胞占比>10%為陽(yáng)性。本研究測(cè)得ER/PR陰性為非激素依賴性惡性腫瘤，ER/PR陽(yáng)性為激素依賴性惡性腫瘤。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①臨床病理診斷為女性生殖相關(guān)惡性腫瘤(子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、卵巢癌及乳腺癌)，并且有病理免疫組化檢測(cè)ER/PR的表達(dá)水平；②符合中醫(yī)辨證診斷標(biāo)準(zhǔn)，病歷資料完整；③入院前未行放、化療。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①病理結(jié)果無(wú)法判斷免疫組化ER/PR表達(dá)水平者；②合并心、腦、腎、血液等其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾患，合并其他系統(tǒng)原發(fā)性惡性腫瘤；③病例資料不全，影響證候判斷者。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 激素依賴性與非激素依賴性惡性腫瘤中醫(yī)證候分布情況

激素依賴性惡性腫瘤患者以痰濕凝聚證為主，占33.1%，其次為脾腎陽(yáng)虛證占22.3%，濕熱瘀毒證占19%，肝腎陰虛證占15.7%，氣血兩虛證占9.9%。非激素依賴性惡性腫瘤患者以肝腎陰虛證為主，占35.6%，其次為濕熱瘀毒證占20.7%，脾腎陽(yáng)虛證占16.1%，痰濕凝聚證占16.1%，氣血兩虛證占11.5%。二者中醫(yī)證候分布比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，結(jié)果見表2。

表2 女性生殖相關(guān)激素依賴與非依賴性惡性腫瘤中醫(yī)證候分布情況[例(%)]

2.2 激素依賴與非激素依賴性惡性腫瘤年齡、初潮年齡、絕經(jīng)年齡情況

激素依賴性惡性腫瘤患者平均年齡為(53.59±12.30)歲，非激素依賴性惡性腫瘤患者平均年齡為(58.44±10.80)歲，二者年齡分布比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；激素依賴性惡性腫瘤患者平均初潮年齡為(13.88±1.73)歲，非激素依賴性惡性腫瘤患者平均初潮年齡為(13.79±1.56)歲，二者初潮年齡分布比較差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，本研究[10]將初潮年齡≤13歲定義為初潮年齡提前，二者初潮提前人數(shù)分別占47.37%和46.15%；激素依賴性惡性腫瘤患者平均絕經(jīng)年齡為(49.80±4.66)歲，非激素依賴性惡性腫瘤患者平均絕經(jīng)年齡為(49.15±5.04)歲，二者絕經(jīng)年齡分布比較差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，將絕經(jīng)年齡≥51歲為絕經(jīng)延遲[11]，二者出現(xiàn)絕經(jīng)延遲的比例占43.64%和47.06%，結(jié)果見表3。

表3 女性生殖相關(guān)激素依賴與非依賴性惡性腫瘤年齡、初潮年齡分布情況歲)

2.3 激素依賴性與非激素依賴性惡性腫瘤BMI分布情況

根據(jù)我國(guó)2006年頒布的《中國(guó)成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南》，按體重指數(shù)(body mass index，BMI)進(jìn)行劃分，BMI>24判定為超重，BMI>28判定為肥胖，激素依賴性惡性腫瘤患者BMI≥24.0 kg/m2占62.0%，非激素依賴性惡性腫瘤患者BMI≥24.0 kg/m2占43.6%，二者BMI分布比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，結(jié)果見表4。

表4 女性生殖相關(guān)激素依賴與非依賴性惡性腫瘤BMI分布情況[例(%)]

2.4 激素依賴與非激素依賴性惡性腫瘤合并癥分布情況

激素依賴與非激素依賴性惡性腫瘤患者合并高血壓的比例分別占33.55%和29.67%，合并血脂異常的比例分別占19.74%和18.68%，合并糖尿病的比例分別占22.37%和10.99%，合并良性腫瘤病史的比例分別占9.21%和7.69%，激素依賴與非激素依賴性惡性腫瘤患者合并血脂異常和糖尿病的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),合并高血壓和良性腫瘤病史的比較差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，結(jié)果見表5。

表5 女性生殖相關(guān)激素依賴與非依賴性惡性腫瘤合并癥分布情況[例(%)]

2.5 激素依賴與非激素依賴性惡性腫瘤家族史分布情況

激素依賴與非激素依賴性惡性腫瘤患者有惡性腫瘤家族史的比例分別為9.9%和14.9%，二者比較差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，結(jié)果見表6。

表6 女性生殖相關(guān)激素依賴與非依賴性惡性腫瘤家族史分布情況[例(%)]

3 討論

女性生殖相關(guān)惡性腫瘤在古代并無(wú)明確對(duì)應(yīng)名稱，根據(jù)婦科惡性腫瘤的特征，當(dāng)屬中醫(yī)“癥痕”“積聚”“腸蕈”“石瘕”“崩漏”“五色雜帶”“乳巖”“奶巖”等范疇。子宮、乳腺等是雌、孕激素發(fā)生生物學(xué)效應(yīng)的靶器官,其功能、代謝和細(xì)胞增殖等均受到雌、孕激素的調(diào)節(jié)和影響[12]。雌激素與孕激素是女性體內(nèi)最主要的兩種激素，在激素依賴性惡性腫瘤的發(fā)病過(guò)程中，其受體ER與PR常作為腫瘤發(fā)病的預(yù)測(cè)與預(yù)后因子[13]。中醫(yī)認(rèn)為“有諸內(nèi)必行諸外”，證候是機(jī)體對(duì)致病因素作出反應(yīng)的一種功能狀態(tài)，在臨床實(shí)踐中對(duì)女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤進(jìn)行激素依賴與否的劃分，有助于仔細(xì)評(píng)價(jià)機(jī)體特點(diǎn),從而幫助分析疾病發(fā)展過(guò)程及判斷預(yù)后，為中醫(yī)在分子學(xué)領(lǐng)域開辟道路，并可為中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)女性生殖相關(guān)激素依賴性與非依賴性惡性腫瘤提供另一個(gè)切入點(diǎn)。

本研究結(jié)果顯示，女性生殖相關(guān)激素依賴性惡性腫瘤患者的中醫(yī)證候主要為痰濕凝聚證(32.9%)，其次為脾腎陽(yáng)虛證(24.3%)，非激素依賴性惡性腫瘤患者的中醫(yī)證候主要為肝腎陰虛證(38.5%)，其次為濕熱瘀毒證(19.8%)。激素依賴性惡性腫瘤超重及肥胖患者占比72.5%，由于現(xiàn)代社會(huì)生活節(jié)奏的加快，女性時(shí)常處于忙碌狀態(tài)，過(guò)勞則耗氣，脾的升清降濁功能失常，加之當(dāng)代飲食習(xí)慣偏嗜涼飲，損耗脾陽(yáng)，喜食肥甘厚味，脾虛運(yùn)化無(wú)力，濕邪困阻，“諸濕腫滿，皆屬于脾”，水濕痰濁在體內(nèi)蓄積，則見體態(tài)豐腴，“脾氣滯，則飲停濕聚矣”，并且脾陽(yáng)根于腎陽(yáng)，腎失封藏，攝納失常，脾陽(yáng)之運(yùn)化賴于腎陽(yáng)之溫煦，腎陽(yáng)虛則脾運(yùn)化無(wú)權(quán)，加劇濕濁內(nèi)盛，水液代謝失常，聚濕為痰，則形成痰濕凝聚之證；且雌激素有水鈉潴留的作用，激素依賴性惡性腫瘤患者中位年齡為54.26歲，大部分患者處于圍絕經(jīng)期，此階段激素水平變化易出現(xiàn)較多的腹型肥胖者，而為痰濕凝聚，激素依賴性惡性腫瘤患者多見痰濕凝聚證，其次為脾腎陽(yáng)虛證，這與李家琦[14]的研究隨內(nèi)膜惡變進(jìn)展脾虛痰濕證成為最主要證型的結(jié)果相一致。非激素依賴性惡性腫瘤偏瘦及體重正常患者占比56.1%，多見于形瘦及體型正常之人，中醫(yī)證候以肝腎陰虛證多見，陰虛易生內(nèi)熱，此熱為虛熱，虛火灼液，耗氣傷津，肌膚失濡，筋肉漸失濡養(yǎng)，則見形瘦，“瘦人多火”，生活和社會(huì)的重?fù)?dān)常使女性心情大怒甚或郁悶，肝失條達(dá)，“婦人之生，有余于氣”，女性易受情志所傷而致肝郁，“女子以肝為先天”，肝失疏泄，氣機(jī)失調(diào)，郁而化火，火邪灼陰耗精損及肝陰，乙癸同源，久病及腎，終致肝腎陰虛，或年老體虛，陰血化生不足，或外感實(shí)熱之邪，瘀阻漸成毒邪由癥化瘕，釀生濕熱，損耗津液，久之化熱傷陰，因而非激素依賴性惡性腫瘤患者以肝腎陰虛證和濕熱瘀毒證多見，且ER/PR陰性往往提示惡變程度更深，這與李軍等[15]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨子宮內(nèi)膜惡變，陰虛火旺、濕熱蘊(yùn)結(jié)等為主要證型相一致。

女性生殖相關(guān)激素依賴性惡性腫瘤患者的平均年齡小于非激素依賴性患者，分別為(53.59±12.30)歲和(58.44±10.80)歲，激素依賴性惡性腫瘤好發(fā)于育齡期和絕經(jīng)后，非激素依賴性惡性腫瘤好發(fā)于老年婦女，絕經(jīng)后女性占大部分，《素問(wèn)·上古天真論》曰：“七七任脈虛,太沖脈衰少,天癸竭,地道不通,故形壞而無(wú)子也。”此階段女性多處于圍絕經(jīng)期，腎氣虛，天癸將絕或已絕，沖任二脈虛衰，大多已經(jīng)歷經(jīng)孕、產(chǎn)、乳等過(guò)程數(shù)次耗傷陰血，勢(shì)必?fù)p傷陰精，機(jī)體陰陽(yáng)、氣血失衡，《靈樞·天年篇》曰：“五十歲,肝氣始衰,肝葉始薄”，加之此階段女性因壓力等因素易出現(xiàn)氣機(jī)不暢，情志失調(diào)，肝腎同源，腎陰虧虛，水不涵木，導(dǎo)致肝陽(yáng)亢于上，陰虧于下，暗耗陰血，肝陰血虧虛，不能化生腎精，致腎陰精愈虧，進(jìn)而形成肝腎陰虛等虛證，氣滯阻礙血行，瘀血內(nèi)生，或濕熱瘀阻漸成毒邪，日久成濕熱瘀毒之證。《景岳全書》曰：“蓋脾虛則中焦不運(yùn)，腎虛則下焦不化，正氣不行，則邪滯得以居之”，腎為命門，若下焦腎陽(yáng)不足則腎陽(yáng)難以得到溫煦，損及脾陽(yáng)，引起中焦脾胃蒸騰運(yùn)化失司，水谷納運(yùn)失濟(jì)，水濕不化，痰濁壅盛，與脂膏等產(chǎn)物積聚膠結(jié)，形成脾腎陽(yáng)虛進(jìn)而進(jìn)展成痰濕凝聚之證。本研究顯示初潮提前人數(shù)二者分別占47.37%和46.15%，絕經(jīng)延遲人數(shù)分別占43.64%和47.06%，初潮提前和絕經(jīng)延遲對(duì)激素依賴性惡性腫瘤患者來(lái)說(shuō)，使女性處于激素暴露下的時(shí)間延長(zhǎng)，子宮內(nèi)膜、乳腺等生殖器官長(zhǎng)期受高水平雌激素刺激誘發(fā)惡性腫瘤，對(duì)非激素依賴性惡性腫瘤患者來(lái)說(shuō)，絕經(jīng)延遲易導(dǎo)致生殖器官惡變產(chǎn)生，具有高度惡性的生物學(xué)特征[16-17]。西醫(yī)認(rèn)為初潮至絕經(jīng)這一階段雌激素和孕激素為女性體內(nèi)重要的激素，因此育齡期可以一定程度代表雌孕激素暴露時(shí)間[18]，子宮內(nèi)膜、卵巢、乳腺等生殖器官長(zhǎng)時(shí)間受雌激素刺激，缺乏孕激素拮抗增加發(fā)生激素依賴性惡性腫瘤的機(jī)率。中醫(yī)認(rèn)為采用燥濕化痰、健脾益氣的方法可以一定程度降低雌激素水平，肝郁脾虛、痰濕凝聚為其主要病機(jī)[19]，與本研究激素依賴性惡性腫瘤患者中醫(yī)證候以痰濕凝聚證為主相一致。非激素依賴性惡性腫瘤好發(fā)于絕經(jīng)后女性，受雌孕激素水平影響較小，絕經(jīng)后卵巢功能衰竭，此階段雌孕激素呈波動(dòng)式下降，導(dǎo)致卵巢衰老、乳房萎縮等生殖器官內(nèi)部微環(huán)境發(fā)生改變，衰退而呈惡性增殖狀態(tài)誘發(fā)非激素依賴性惡性腫瘤[20]。治療上可不通過(guò)雌激素受體途徑在細(xì)胞通路水平上應(yīng)用連花湯滋陰益氣，瀉火解毒[21]，從側(cè)面與本研究發(fā)現(xiàn)非激素依賴性惡性腫瘤患者中醫(yī)證候以肝腎陰虛證為主相契合。

女性生殖相關(guān)激素依賴性惡性腫瘤患者合并血脂異常和糖尿病的比例高于非激素依賴性患者，高血壓、血脂異常、糖尿病屬于代謝類疾病，血脂異常主要為高甘油三酯和低高密度脂蛋白[22]，代謝綜合征是一組復(fù)雜的代謝紊亂癥候群，其共同的病理基礎(chǔ)為肥胖所導(dǎo)致的胰島素抵抗，中醫(yī)認(rèn)為消渴病的病機(jī)主要是陰津虧損，燥熱偏盛，高血壓與血脂異常的病機(jī)與痰濕內(nèi)盛密切相關(guān)。肥胖患者產(chǎn)生過(guò)多的脂肪組織，增強(qiáng)了雄烯二酮轉(zhuǎn)化為雌酮的能力，為雌激素轉(zhuǎn)化提供了原動(dòng)力，使體內(nèi)雌激素儲(chǔ)備增加甚至過(guò)剩；并且向心性肥胖出現(xiàn)內(nèi)臟脂肪堆積，體內(nèi)激素紊亂加重胰島素抵抗，使胰島素水平增高，導(dǎo)致高胰島素血癥，刺激卵巢產(chǎn)生更多雄激素，雌激素亦由雄激素轉(zhuǎn)化而來(lái)，綜合作用下使女性激素水平改變，子宮內(nèi)膜及乳腺等生殖器官在高雌激素刺激下增生甚至癌變，形成激素依賴性惡性腫瘤，“肥人多痰”，這也從側(cè)面印證了激素依賴性惡性腫瘤以痰濕凝聚證為主。良性腫瘤病史主要有子宮肌瘤，巧囊及乳腺纖維腺瘤等，對(duì)雌激素敏感性較高，大多為雌激素依賴性疾病，但可能由于樣本量較小，激素依賴與非激素依賴性惡性腫瘤患者和良性腫瘤病史的相關(guān)性檢驗(yàn)不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。劉戰(zhàn)濤[23]等回顧性分析800例乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌與非三陰性乳腺癌相比，具有家族聚集現(xiàn)象、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高、遠(yuǎn)期預(yù)后較差等特點(diǎn)，麥碧[24]等研究發(fā)現(xiàn)有腫瘤相關(guān)家族史等因素是宮頸癌易發(fā)人群，與本研究顯示非激素依賴性惡性腫瘤患者的惡性腫瘤家族史多于激素依賴性患者相一致，這提示非激素依賴性惡性腫瘤惡性程度更高，中醫(yī)認(rèn)為癌毒火邪耗損陰津，化熱傷陰，或濕熱阻滯，瘀血內(nèi)生，更加暗耗陰津，傷及陰血，也從側(cè)面說(shuō)明非激素依賴性惡性腫瘤中醫(yī)證候以肝腎陰虛證和濕熱瘀毒證多見。

綜上所述，女性生殖相關(guān)激素依賴性和非依賴性惡性腫瘤中醫(yī)證候分布有差異，激素依賴性患者以痰濕凝聚證為主，其次為脾腎陽(yáng)虛證，多見于體胖之人，非激素依賴性患者以肝腎陰虛證為主，其次為濕熱瘀毒證，多見于體瘦之人；二者在年齡、BMI、合并血脂異常和糖尿病等方面具有差異性。臨證時(shí)應(yīng)根據(jù)患者的自身情況進(jìn)行辨證論治，發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)，提高患者生活質(zhì)量。本研究是對(duì)女性生殖相關(guān)激素依賴性與非激素依賴性惡性腫瘤的中醫(yī)證候分布規(guī)律進(jìn)行初步探析，調(diào)查范圍局限，可能會(huì)使研究結(jié)果出現(xiàn)偏倚，今后應(yīng)行多中心、跨地域、大樣本研究。