腦梗死靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的危險因素分析及預(yù)測模型建立

卞 靜 黃婷婷 李自保 徐 陽 趙守財 儲照虎

腦梗死為腦部血管突然被堵塞、腦組織供血供氧不足，致腦組織壞死、軟化，從而引起的臨床綜合征，具有高發(fā)病率、高致殘率和高病死率，是引起全世界公眾死亡的主要原因，現(xiàn)階段應(yīng)用阿替普酶靜脈溶栓使閉塞血管再通是發(fā)病時間窗內(nèi)腦梗死主要治療手段，能有效挽救缺血半暗帶，顯著改善患者臨床癥狀，提高患者臨床預(yù)后，減輕患者家庭及社會負(fù)擔(dān)。溶栓后出血轉(zhuǎn)化(hemorrhagic transformation，HT)是靜脈溶栓常見并發(fā)癥，可導(dǎo)致患者病情惡化、增加患者不良預(yù)后的風(fēng)險，甚至導(dǎo)致患者死亡，從而限制了靜脈溶栓藥物在急性腦梗死中的應(yīng)用，故研究溶栓后HT的影響因素尤為重要。目前，國內(nèi)外關(guān)于溶栓后HT的危險因素研究較多，但各研究結(jié)果不盡相同，且大部分研究的可靠性未給予一定的驗證。本研究通過對靜脈溶栓患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，試圖找出TH的風(fēng)險因素，并綜合考慮上述因素建立預(yù)測模型，使臨床工作者能夠直觀分析各危險因素權(quán)重，提前做好預(yù)防措施。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月至2020年11月入住皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科發(fā)病在4.5 h內(nèi)使用重組組織型纖溶酶原激活劑阿替普酶靜脈溶栓的急性腦梗死患者179例，其中男性112例，女性 67例；年齡30～91歲，平均(66.37±12.20)歲。根據(jù)靜脈溶栓后是否有出血轉(zhuǎn)化，分為HT組(

n

=33)與非HT組(

n

=146)。靜脈溶栓適應(yīng)證及禁忌證嚴(yán)格按照指南要求。排除標(biāo)準(zhǔn)：①無法完成頭顱MRI檢查者；②頭顱MRI DWI上無急性梗死病灶者；③各種原因?qū)е蚂o脈溶栓未能完成者；④靜脈溶栓后急診橋接治療者。

1.2 方法 ①收集并比較兩組患者相關(guān)臨床資料，包括人口學(xué)特征(性別、年齡)，既往史及個人史(高血壓、糖尿病、房顫病史、卒中病史、既往服用抗血小板藥物)，基線美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(national institutes of health stroke scale, NIHSS)評分、基線收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、基線舒張壓(diastolic and systolic blood pressure，DBP)、發(fā)病至溶栓時間、腦白質(zhì)疏松程度、溶栓后2 h SBP、溶栓后2 h DBP，分析溶栓后HT的危險因素，通過logistic 回歸分析法建立風(fēng)險預(yù)測模型，采用受試者工作特征(receiver operating curve，ROC)曲線下面積(area under curve，AUC)評價風(fēng)險模型的區(qū)分能力，采用Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗?zāi)Ｐ蜏?zhǔn)確度。②腦白質(zhì)疏松分組：根據(jù)Fazekas評分量表對腦白質(zhì)疏松進(jìn)行評分，將入組患者分成無或輕度腦白質(zhì)疏松組(Fazekas≤2 分)與中重度腦白質(zhì)疏松組(Fazekas≥3分)。③靜脈溶栓方法：阿替普酶(規(guī)格：50 mg，勃林格殷格翰國際公司)按照0.9 mg/kg計算使用劑量，最大劑量≤90 mg，10%的總劑量在1 min內(nèi)給予靜脈推注，隨后剩下的90%在1 h內(nèi)應(yīng)用微泵靜脈泵入。④出血轉(zhuǎn)化：所有患者溶栓24 h后復(fù)查頭顱CT，若患者有病情變化時，隨時復(fù)查頭顱CT檢查，所有患者在溶栓24～36 h內(nèi)完成頭顱MRI檢查，若患者溶栓后7 d內(nèi)頭顱CT或頭顱MRI發(fā)現(xiàn)有顱內(nèi)出血，則評定為HT。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較 HT組患者年齡、心房顫動比率、基線NIHSS評分、中重度腦白質(zhì)疏松比率高于無HT組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(

P

<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.2 溶栓后HT單因素分析 分別將性別、年齡、 既往史、溶栓相關(guān)資料等可能影響溶栓后HT的因素作為自變量，計量資料(年齡、基線SBP、基線DBP、基線NIHSS評分、發(fā)病到溶栓時間、溶栓后2 h SBP、溶栓后2 h DBP)以原值帶入，計數(shù)資料(男性、高血壓、糖尿病、心房顫動、既往腦血管病、應(yīng)用抗血小板藥物、中重度腦白質(zhì)疏松)以(有=1，無=0)賦值，溶栓后有無發(fā)生HT作為因變量(有=1，無=0)作為因變量，進(jìn)行單因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡 (

OR

=1.088，

P

<0.001)、心房顫動(

OR

=6.492，

P

<0.001)、基線NIHSS (

OR

=1.265，

P

<0.001)、中重度腦變質(zhì)疏松 (

OR

=3.144，

P

=0.007)是溶栓后HT的影響因素 (

P

<0.05)。見表2。

表2 溶栓后HT單因素logistic回歸分析

2.3 溶栓后HT多因素logistic回歸分析 將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)(年齡、心房顫動、基線NIHSS評分中重度腦白質(zhì)疏松)作為自變量，以溶栓后有無發(fā)生HT作為因變量(有=1，無=0)，采用逐步回歸后退法進(jìn)行多因素二分類logistic回歸分析，結(jié)果顯示，心房顫動(

OR

=2.800，95%CI：1.070～7.329)、基線NIHSS(

OR

=1.206，95%CI：1.096～1.326)、中重度腦白質(zhì)疏松(

OR

=2.897，95%CI：1.085～7.733)是溶栓后HT的影響因素(

P

<0.05)。見表3。

表3 溶栓后HT多因素logistic回歸分析

2.4 溶栓后HT風(fēng)險預(yù)測模型的初步建立 在logistic回歸分析界面，根據(jù)前述分析結(jié)果，將“心房顫動、基線NIHSS評分、中重度腦變質(zhì)疏松”選入“Covariates”選項，再將“HT”選入“Dependent”選項，運行程序后即可完成預(yù)測模型的建立，模型為Logit(

P

)=-7.789+1.030×心房顫動+0.187×基線NIHSS+1.064×中重度腦白質(zhì)疏松癥，并可自動生成該模型下的預(yù)測值PRE_1，將新生成的預(yù)測值PRE_1作為檢驗變量Test Variable，將HT作為狀態(tài)變量State Variable，并設(shè)定Value of State Variable為1，繪制ROC曲線來評價模型的區(qū)分能力，結(jié)果顯示，AUC=0.861>0.75，95%CI:0.781～0.941。見圖1。

圖1 HT預(yù)測模型的ROC曲線

通過Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(

χ

=9.641

P

=0.291)。

3 討論

HT是腦梗死患者靜脈溶栓后常見并發(fā)癥，其限制了抗血小板、抗凝等促進(jìn)腦血管再通藥物的后續(xù)治療，增加了致殘率和病死率，給患者家庭及社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)。故本研究針對腦梗死患者靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的危險因素進(jìn)行分析并建立風(fēng)險預(yù)測模型，使臨床工作者早期識別高危患者，盡早進(jìn)行干預(yù)和治療，降低HT的發(fā)生率。

本研究結(jié)果顯示，心房顫動為腦梗死患者靜脈溶栓后HT的危險因素，與既往研究結(jié)果一致。因房顫栓塞性腦梗死栓子往往由陳舊機化血栓和新鮮的血凝塊2部分組成，穩(wěn)定性較差，機化的血栓不容易溶解致血管再通時間延長，新鮮血凝塊溶解后容易出血。研究表明，心源性腦栓塞患者可能存在血腦屏障的破壞，而溶栓藥物會進(jìn)一步增加血腦屏障的通透性，使HT風(fēng)險增高。

Xing等研究認(rèn)為，卒中的嚴(yán)重程度(基線NIHSS評分)可以預(yù)測HT的發(fā)生，與本研究結(jié)果相似。目前，NIHSS評分是臨床上最常用于評價神經(jīng)功能缺損程度的指標(biāo)，可以反映病情的嚴(yán)重程度，高NHISS評分的患者常為大血管病變，梗死體積大，存在嚴(yán)重的腦組織水腫，對周圍血管壓迫程度大，血管壞死，通透性增加，易在再灌注時出現(xiàn)血液外滲。因此，對于神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重的患者在進(jìn)行靜脈溶栓治療前需謹(jǐn)慎，必要時采取一定的預(yù)防措施。

中、重度腦白質(zhì)疏松是靜脈溶栓后HT的獨立危險因素，與呂亞星等結(jié)果相符。腦白質(zhì)疏松是由慢性缺血、腦灌注不足等引起的腦白質(zhì)脫髓鞘性改變，病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，腦白質(zhì)疏松患者常伴有顱內(nèi)小動脈硬化、血管內(nèi)皮完整性破壞、血管間隙擴(kuò)大及血-腦屏障通透性增加，故增加了HT的風(fēng)險。臨床醫(yī)務(wù)人員應(yīng)該重視，并準(zhǔn)確評估患者的神經(jīng)影像學(xué)特征，對于合并有中重度腦白質(zhì)疏松的患者，應(yīng)注意HT發(fā)生的風(fēng)險。

關(guān)于年齡與溶栓后HT的關(guān)系目前仍存在爭議，本研究未發(fā)現(xiàn)HT與年齡相關(guān)，與相關(guān)研究結(jié)果一致。而Guo等研究認(rèn)為，年齡是HT的獨立危險因素，這可能與各研究納入的樣本量、人群及地域不同有關(guān)。雖然目前國內(nèi)外學(xué)者傾向于認(rèn)為溶栓前后血壓特別是SBP增高會增加HT的風(fēng)險，但大多數(shù)研究中，HT為癥狀性或腦實質(zhì)嚴(yán)重血腫，且仍有研究表明溶栓前后血壓與HT無顯著相關(guān)性，本研究未發(fā)現(xiàn)HT與溶栓前后血壓有明顯相關(guān)性，有待于擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

本研究綜合考慮上述危險因素，建立了風(fēng)險預(yù)測模型，并驗證了該模型有很好的區(qū)分度(AUC=0.861)和校準(zhǔn)度(

P

>0.05)，具有良好的效能，可為臨床指導(dǎo)靜脈溶栓后HT的預(yù)防和治療提供一定的參考。

綜上所述，伴有心房顫動、嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損、中重度腦白質(zhì)疏松患者，容易發(fā)生溶栓后HT，臨床醫(yī)護(hù)人員應(yīng)針對上述高危人群，采取一定的干預(yù)和治療措施，降低患者的出血風(fēng)險。