減低劑量阿扎胞苷治療中高危MDS及MDS/MPN患者的臨床療效

龍章彪 葛 健 倪 婧 劉沁華 曾慶曙 夏瑞祥

DNA甲基化是骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome,MDS)最常見的表觀遺傳學改變，去甲基化治療通過恢復抑癌基因功能，達到逆轉MDS疾病進展的療效。阿扎胞苷同時嵌入DNA與RNA實施去甲基化作用，從而發揮抗腫瘤活性。2018年批準在中國上市后，研究探索標準劑量阿扎胞苷治療中國中高危MDS及骨髓增生異常綜合征/骨髓增殖性腫瘤(myelodysplastic syndrome/myeloproliferative neoplasms,MDS/MPN)的臨床療效及不良反應，結果顯示阿扎胞苷具備良好療效及安全性。為探討減低劑量阿扎胞苷在中高危MDS及MDS/MPN中的臨床應用價值，本研究回顧性分析2018年12月至2021年1月采用減低劑量阿扎胞苷治療中高危MDS及MDS/MPN患者的臨床資料，對患者基線特征、臨床療效、生存及不良反應等進行分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年12月至2021年1月安徽醫科大學第一附屬醫院血液內科減低劑量阿扎胞苷治療的中高危MDS及MDS/MPN患者,回顧性分析患者的臨床資料。MDS按照維也納標準及中國MDS診斷標準進行診斷，依據國際預后積分系統修訂版(revised international prognostic scoring system,IPSS-R)進行危險度分層，24例中高危(>3.5分)的MDS患者納入本研究。依據WHO標準，13例MDS/MPN患者納入本研究。

1.2 方法 采取減低劑量阿扎胞苷方案：阿扎胞苷(商品名：維達莎，百濟神州公司)，采用60 mg/(m·d)，皮下注射，共7 d，28 d為1個周期。治療期間每2周隨訪1次，隨訪主要指標包括骨髓細胞學、血常規、血生化等療效及安全評估。

1.3 臨床療效評價 依據MDS國際工作組制定的血液學反應和血液學改善評價標準(international working group 2006，IWG 2006)。主要評估指標為血液學反應：完全緩解(complete remission,CR)、部分緩解(partial remission,PR)、血液學改善(hematology improved,HI)、疾病穩定(stable disease,SD)、疾病進展(progressive disease,PD)；總生存期(overall survival,OS)；1、2年總生存率及不良反應。治療總反應(overall response,OR)定義為CR+PR+HI，治療無反應(non-response,NR)定義為SD+PD。OS定義為首次應用阿扎胞苷至死亡或隨訪終點的時間。

1.4 不良反應評價 治療相關不良反應按照WHO藥物不良反應分級標準進行判定。

1.5 隨訪 隨訪截止日期為2021年1月20日，通過住院病案首頁上留存的聯系方式對患者或直系親屬進行電話隨訪。

2 結果

2.1 臨床基線特征 37例患者中位年齡為65.50(48.00，77.50)歲，男性23例，女性14例,中位隨訪時間為10.00(6.00，19.50)個月，中位美國東部腫瘤協作組(Eastern cooperative oncology group,ECOG)評分1.00(1.00，1.75)分。在MDS亞型中，8例多系發育異常(multilineage dysplasia,MLD)、2例多系發育異常伴環鐵(multilineage dysplasia with ring sideroblasts,RS-MLD)、11例原始細胞增多1型(excess blasts 1,EB1)、3例原始細胞增多2型(excess blasts 2,EB2)；在MDS/MPN亞型中，最常見為慢性粒單核細胞白血病(chronicmyelomonocytic leukemia,CMML)(11例)，其次為環鐵伴血小板增多(ring sideroblasts and thrombocytosis,RS-T)與MDS/MPN未分類(MDS/MPN unclassifiable,MDS/MPN-U)各1例。37例患者中，有10例曾接受過地西他濱或促造血治療，27例為首次應用減低劑量阿扎胞苷治療。37例患者中，32例在治療前進行了二代基因測序，在基因測序的患者中，27例(84.38%)存在1個或多個基因突變，5例無突變。突變中，除1例為預后良好基因(SF3B1)外，其他均為1個或多個預后不良基因。高頻突變基因包括ASXL1(11例)、TET2(9例)、SRSF2(7例)和NRAS(7例)，叢集于表觀遺傳、RNA剪接、信號轉導3個通路，其他通路突變較少。見圖1。血常規的基線分析顯示，患者存在顯著的血細胞減低，血紅蛋白、白細胞、中性粒細胞、血小板計數分別為(74.68±25.48)g/L、(14.09±28.36)×10/L、(3.43±5.50)×10/L和(74.43±75.37)×10/L。

圖1 MDS及MDS/MPN測序患者基因突變熱圖

2.2 臨床療效 患者中位療程為2.00(1.00，4.50)療程，3例CR、7例PR、8例HI、8例SD、7例PD，OR率為54.05%(20/37)。見圖2。亞型分析顯示，MDS患者的中位療程為2.00(1.00，3.00)療程，3例CR、2例PR、8例HI、6例SD、5例PD，OR率為54.17%(13/24)；而MDS/MPN患者的中位療程為3.00(1.50，5.50)療程，7例PR、2例SD、2例PD，OR率為53.85%(7/13)。見圖2、3。單因素分析結果顯示，OR與NR患者阿扎胞苷療程數進行比較，差異有統計學意義(

P

<0.05)，而疾病類型、年齡、性別、ECOG評分、之前有無治療、基因突變與否、白細胞計數的差異無統計學意義(

P

>0.05)。見表1。

表1 MDS及MDS/MPN患者臨床療效比較[例(%)]

圖2 阿扎胞苷治療療程分布注：A為全部患者療程數；B為MDS患者療程數；C為MDS/MPN患者療程數

圖3 不同療程阿扎胞苷治療后臨床療效比較注：A為MDS患者的臨床療效比較；B為MDS/MPN患者的臨床療效比較

2.3 生存分析 患者中位生存期16.00月(1、2年總生存率分別為55.04%和27.22%)。亞型生存分析顯示，MDS患者中位生存期為13.50個月(1、2年總生存率分別為52.08%和16.28%)，MDS/MPN患者中位生存期為15.50個月(1、2年總生存率分別為60.58%和45.43%)。阿扎胞苷治療≥3個療程的MDS患者中位生存期優于<3個療程者，但差異無統計學意義(17.00個月

vs

9.50個月，

P

=0.643)。阿扎胞苷治療≥3個療程的MDS/MPN患者中位生存期優于<3個療程者，差異無統計學意義(未達到

vs

6.00個月，

P

=0.713)。見圖4。

圖4 減低劑量阿扎胞苷治療MDS及MDS/MPN患者的生存曲線注：A為全部患者生存曲線；B為MDS及MDS/MPN患者生存曲線；C為阿扎胞苷治療≥3個療程與<3個療程的MDS患者生存曲線；D為阿扎胞苷治療≥3個療程與<3個療程的MDS/MPN患者生存曲線

2.4 不良反應 37例患者中，27例(72.97%)出現骨髓抑制，為最常見不良反應，其中Ⅲ～Ⅳ級骨髓抑制12例(32.43%)。其次為感染，6例(16.22%)患者出現肺炎，其中Ⅲ～Ⅳ級肺炎4例(10.81%)；1例(2.70%)出現Ⅳ級血流感染。5例(13.51%)患者出現胃腸道反應，均為Ⅰ～Ⅱ級惡心。

3 討論

高齡、多合并癥等因素限制了造血干細胞移植在中高危MDS及MDS/MPN患者中的應用，使得多療程去甲基化治療成為中高危MDS及MDS/MPN重要的治療手段。在臨床實際診療中，僅少數患者能耐受多療程標準劑量去甲基化治療。因此，本研究通過減低劑量阿扎胞苷治療中高危MDS及MDS/MPN，旨在減少治療不良反應，使患者能夠耐受多療程治療, 為臨床治療提供一定的參考。

本研究納入的MDS患者包括MLD、RS-MLD、EB1及EB2；MDS/MPN中大多數為CMML，其他包括RS-T與MDS/MPN-U。患者亞型分布與MDS及MDS/MPN流行病學疾病亞型分布基本一致，無選擇性偏差。分析本研究患者的臨床特征，發現存在高齡及高基因突變2個特點：年齡方面，患者中位年齡65.50歲，高于中國人群臨床試驗的中位年齡(58歲)，可能是限制患者多療程治療的一個客觀因素；基因突變方面，在接受二代基因測序的32例患者中，84.38%的患者存在基因突變，突變頻率高于國際癌癥基因組聯盟報道的突變頻率(78%)，提示腫瘤克隆的基因背景更為復雜。以上特征提示臨床應用中，采取減低劑量阿扎胞苷，是提高高齡、高基因突變患者多療程治療耐受性的一個可行的治療策略。

在既往真實世界研究中，標準劑量阿扎胞苷治療MDS患者的OR率及生存遜于臨床試驗研究結果。國內外臨床試驗中阿扎胞苷治療MDS患者OR率為88%～96%，中位生存期22～24.5個月。但在真實世界研究中，OR率為32%～54%,中位生存期多在11～16個月。可能相比較臨床試驗，真實世界中患者年齡更大、體能狀況更差、不能耐受多療程阿扎胞苷治療。本研究采取減低劑量阿扎胞苷，OR率為54.05%，中位生存期15.00個月，療效稍遜于臨床試驗療效，而不劣于真實世界研究中標準劑量阿扎胞苷的療效。表明減低劑量阿扎胞苷可使患者在臨床療效上獲益。

為分析臨床療效相關因素，本研究進行了單因素分析，結果顯示阿扎胞苷連續治療≥3個療程的患者療效優于<3個療程者，因此，堅持多療程是治療成功的重要因素。但單因素分析未發現影響臨床療效的其他因素，故未進一步多因素分析。在標準劑量阿扎胞苷治療的研究中，臨床療效與TP53及ZRSR2基因突變呈負相關，與原始細胞數呈負相關，多項研究顯示臨床療效與阿扎胞苷療程數呈正相關，與本研究結果相一致。但本研究樣本量相對較小，仍需要后續大樣本量研究來探索療效的影響因素。

本研究中，最常見不良反應為骨髓抑制，其中Ⅲ～Ⅳ級骨髓抑制達32.43%，出現Ⅲ～Ⅳ級嚴重不良反應比率顯著低于標準劑量研究。血液學反應多出現在第1～2個療程，與研究報道相類似。其次為感染，一些患者同時合并骨髓抑制及感染，如7例感染中，5例為Ⅲ～Ⅳ級的重癥感染。提示臨床應用中尤其需注意血液學毒性以及感染，及時進行促造血和抗感染治療。其他如胃腸道等不良反應則較輕微，幾乎均為Ⅰ級。本研究未出現其他研究報道的注射部位皮膚反應，可能與應用時強調有經驗的護士規范操作、多部位皮下注射有關。

綜上，減低劑量阿扎胞苷治療中高危MDS及MDS/MPN患者的臨床療效不劣于標準劑量，且安全性良好。多療程治療可增加患者臨床療效。減低劑量阿扎胞苷可作為成人尤其是老年中高危MDS及MDS/MPN患者可選的治療方案。