培美曲塞聯合鉑類一線藥物治療晚期非鱗型非小細胞肺癌的療效

白云鵬，許順

（中國醫科大學附屬第一醫院胸外科，沈陽 110001）

肺癌是起源于支氣管黏膜或者腺體的惡性腫瘤，通常認為肺癌的發生與吸煙、空氣污染、職業致癌因子等因素有關［1］。大部分肺癌患者組織分型為非小細胞肺癌 （non-small cell lung cancer，NSCLC） ，NSCLC治療方式有手術、化療、放療、分子靶向治療等。多數NSCLC患者無典型臨床癥狀，70%以上患者確診時病情已進展到晚期，不適合手術切除［2］，分子靶向治療前需進行表皮生長因子受體基因突變檢測，且靶向藥物費用昂貴，因此晚期NSCLC患者主要治療方法為化療。研究［3］表明，培美曲塞、吉西他濱、長春瑞濱、紫杉醇等藥物聯合順鉑治療均可改善患者臨床癥狀，延長生存期，提高生活質量。吉西他濱為抗嘧啶代謝一線化療藥物，主要作用于G1期及DNA合成期，促進G1期細胞進入S期，拮抗脫氧胞嘧啶脫氨酶，降解細胞內有效成分，增強細胞毒作用來殺傷腫瘤細胞，緩解患者全身癥狀；但該藥物易引發骨髓抑制等不良反應，預后效果較差。培美曲塞是新型葉酸抑制劑，可破壞腫瘤細胞內的葉酸結構，抑制腫瘤細胞增殖。此外，培美曲塞在腫瘤細胞中還可轉化為多谷氨酸，多谷氨酸具有抑制胸苷酸合成酶活性，可抑制腫瘤細胞生長［4］。本研究探討培美曲塞聯合鉑類一線藥物治療晚期非鱗型NSCLC的療效，旨在為晚期非鱗型NSCLC患者的治療提供參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料及分組

選取我院胸外科2014年11月至2017年10月就診的晚期非鱗型NSCLC患者100例，隨機分為實驗組 （50例） 和對照組 （50例）。納入標準： （1） 預計生存率>3個月； （2） 經病理確診為晚期非鱗型NSCLC；（3） 患者均有可測量病灶，既往未接受過任何化療和放療；（4） 患者均知情同意并簽署知情同意書。排除標準： （1） 伴有嚴重水電解質紊亂、嚴重心血管疾病、嚴重肝腎功能障礙等疾病； （2） 孕婦以及精神病患者。本研究獲得中國醫科大學附屬第一醫院倫理委員會批準。

實驗組男28例， 女22例， 年齡35～78歲， 平均（54.3±3.6） 歲；對照組男27例，女23例，年齡36～79歲，平均 （48.7±3.3） 歲。采用美國東部腫瘤協作組（eastern cooperativeoncology group，ECOG）［5］制訂的簡化活動狀態評分表對患者體力狀態進行評價。將患者體力狀態分為5級 （0～4分）。所有患者ECOG評分均<3分，其中75例 （實驗組36例，對照組39例） 0分，24例 （實驗組13例，對照組11例） 1分，1例 （實驗組） 2分。根據病理學與影像學檢查 （胸部X線檢查、胸部CT檢查、MRI磁共振） 結果，病理類型為腺癌 （92例，實驗組47例、對照組45例）、大細胞癌 （8例，實驗組3例、對照組5例） ；ⅢB期 （35例）、Ⅳ期 （65例）。2組患者性別、年齡、ECOG評分、病理類型比較無統計學差異 （均P> 0.05）。

1.2 治療

1.2.1 實驗組：第1天靜脈滴注培美曲塞 （500 mg/ m2；齊魯制藥有限公司） ；第1天至第3天靜脈滴注順鉑（25 mg/m2；齊魯制藥有限公司）。應用培美曲塞同時口服葉酸并肌肉注射維生素B12，口服葉酸 （400 μg/d）持續至化療結束后，維生素B12單次肌肉注射（1 000 μg）。3周為1個周期。

1.2.2 對照組：吉他西濱 （1 250 mg/m2；江蘇豪森藥業集團有限公司） 靜脈滴注，第1天與第8天用藥；第1天至第3天靜脈滴注順鉑 （25 mg/m2；齊魯制藥有限公司） ，3周為1個周期。

2組均治療2周期及以上，治療期間嚴密觀察患者不良反應，嚴重時及時停藥。

1.3 觀察指標

結合化療前、化療后3周測定腫瘤的雙徑乘積結果，對化療效果進行評價［6］。完全緩解，病灶雙徑乘積減少50%以上；部分緩解，病灶雙徑乘積有所減少，但比例<50%；穩定，病灶無擴大；進展，病灶有所擴大并伴隨有腹水等癥狀。總有效率= （完全緩解+部分緩解+穩定） /總數×100%，總緩解率= （完全緩解+部分緩解） /總數×100%。比較2組患者化療后不良反應 （中性粒細胞減少、脫發等） 發生情況。

1.4 統計學分析

采用SPSS20.0統計學軟件對數據進行統計分析。計數資料以率 （%） 表示，2組比較采用χ2檢驗。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組治療結果比較

結果顯示，2組總緩解率、總有效率比較差異無統計學意義 （均P> 0.05） ，見表1。

2.2 2組不良反應發生情況比較

表1 2組患者治療效果比較［n （%） ］

結果顯示，實驗組患者出現中性粒細胞減少、脫發以及其他不良反應 （血小板減少、貧血、肝功能損害、皮疹） 發生率明顯少于對照組，差異有統計學意義 （P< 0.05） ，見表2。

表2 2組不良反應發生情況比較［n （%） ］

3 討論

研究［7］顯示，晚期肺癌治療效果欠佳，患者存活時間較短。化療是治療大多數晚期非鱗型NSCLC患者的主要手段，因此選擇合適的化療方法對于患者來說非常關鍵［8］。鉑類是重金屬化療藥物，具有細胞毒性，可以損傷細胞膜，與線粒體DNA結合形成復合物，使線粒體無法參與核苷酸的切除修復［9］。鉑類還與細胞核內基因結合，干擾腫瘤細胞復制，引起腫瘤細胞死亡。鉑類具有廣譜抗癌作用，是晚期非鱗型NSCLC患者的基礎抗癌藥物［10］。在化療過程中，鉑類可出現腎毒性、耳毒性、骨髓抑制等不良反應，因此在化療過程中需要重點關注。

培美曲賽是新一代抗代謝藥物，主要通過干擾細胞復制過程中的葉酸代謝來發揮抗腫瘤作用。培美曲賽能夠多靶點抑制葉酸依賴性輔酶，包括胸苷酸合成酶、甘氨酰胺核苷甲酰基轉移酶以及二氫葉酸還原酶［11］。培美曲賽通過作用于這些酶抑制嘌呤與胸腺嘧啶合成，干擾腫瘤細胞復制。有研究［12］認為培美曲塞還可以作用于細胞G1、G2期，抑制細胞RNA與蛋白質合成。培美曲塞具有較好的耐藥性，與其他抗葉酸代謝藥沒有明顯交叉耐藥［13］。吉他西濱是阿糖胞苷類抗代謝藥，可以抑制細胞有絲分裂，抑制細胞DNA的合成。

大型Ⅲ期隨機對照臨床試驗 （JMDB研究）［14］證實培美曲塞治療晚期非鱗型NSCLC具有較好的療效，對于鱗癌，培美曲塞聯合順鉑的療效遜于吉西他濱聯合順鉑。本研究結果顯示，實驗組總緩解率、總有效率與對照組比較差異無統計學意義 （P>0.05） ，培美曲塞聯合順鉑治療非鱗型NSCLC與吉他西濱聯合順鉑比較療效相當，均有較高的治療有效率，與以往研究結果一致。另外本研究結果顯示，實驗組不良反應發生率明顯少于對照組 （P< 0.05） ，表明培美曲塞與鉑類一線藥物聯用不良反應發生率較低，因此易于被患者接受。

綜上所述，培美曲塞與鉑類藥物聯用治療非鱗型NSCLC具有較好的療效，而且不良反應發生率低，患者耐受性良好，值得臨床中推廣應用。但本研究中病例數較少，周期較短，需進一步深入研究進行驗證。