淋巴細胞和C反應蛋白比值在肝內膽管癌根治性手術預后中的意義

杜磊，馬富平，晁延軍，高鵬，吳勝利，李英

（1.咸陽市中心醫院 肝膽外科，陜西 咸陽 712099；2.西安交通大學第一附屬醫院 肝膽外科，陜西西安 710061）

肝內膽管癌（ICC）是一種消化系統惡性腫瘤，其在全球范圍內的發病率和病死率均呈逐漸上升趨勢[1]。手術是目前ICC最重要的治療手段，但患者術后的遠期生存率仍然存在較大差異[2]。由于ICC發病率的持續上升以及人們對危險因素認知的不足，在臨床實踐中尋找一種簡單有效的ICC預后指標意義重大。現有研究表明，全身性炎癥反應指標可作為預后的有效指標，如中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）、血小板與淋巴細胞比值（PLR）等[3-4]。盡管越來越多的證據表明全身性炎癥反應指標與腫瘤的生存時間相關，但尚不清楚全身性炎癥反應的哪些指標預測能力更好[5]。有學者研究發現，淋巴細胞和C反應蛋白比值（LCR）可有效預測結直腸癌[6]和胃癌[7]患者的預后，但LCR在ICC手術預后中的臨床價值相關研究仍較少。本課題組也長期在臨床工作中關注這一問題，通過收集相關數據展開研究，旨在分析LCR在ICC根治性手術后的預后價值，現將研究結果匯報如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性選取咸陽市中心醫院2015年1月至2020年12 月經病理診斷確診為ICC的157 例患者。患者平均年齡（55.1±10.8）歲；男82例，女75例。納入標準：（1）年齡18～75歲；（2）肝功能良好（Child-Pugh A級）；（3）無肝外轉移；（4）術前未接受任何治療；（5）均行根治性手術治療。排除標準：（1）肝功能失代償期；（2）行姑息性切除術；（3）隨訪時間少于30 d；（4）合并有其他腫瘤者。本研究經醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 觀察指標

收集患者的年齡、性別、白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBIL）、血管侵犯、腫瘤大小、腫瘤個數、淋巴結轉移、TNM分期、CA199、NLR、PLR和LCR等信息。根據既往研究[3-4，6]，將不同指標的比值進行分組，分別為：NLR＜5 和≥5；PLR＜150 和≥150；LCR[淋巴細胞計數（個/μL）/CRP（mg/dL）]＜6 000和≥6 000。血液學指標在手術切除原發腫瘤之前的1周內，從每例患者的血液樣本中獲取。總生存期（OS）定義為切除與死亡之間的間隔或最后一次隨訪的日期。

1.3 統計學分析

使用SPSS 23.0統計學軟件進行單因素和多因素Cox回歸分析，采用Log-rank檢驗對預后進行統計學比較，使用R4.0.2繪制生存曲線，使用Medcalc繪制ROC曲線，P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者的總生存率和影響ICC根治性手術預后的單因素Cox回歸分析

結果顯示，本組患者的中位生存時間為26（95%CI19.516～32.484）個月，單因素Cox回歸分析顯示，血管侵犯、腫瘤大小、淋巴結轉移、TNM分期、CA199 和LCR是影響ICC術后總生存時間的相關影響因素，見表1。

表1 影響ICC術后總生存時間的單因素分析

續表1

2.2 影響ICC術后總生存時間的多因素分析

結果顯示，淋巴結轉移、CA199 和LCR是影響ICC根治性術后總生存時間的獨立危險因素，其中LCR≥6 000 的ICC患者死亡發生風險是LCR＜6 000患者的3.11倍。具體見表2。

表2 影響ICC術后總生存時間的多因素分析

2.3 LCR預測ICC根治性手術預后的價值

LCR＜6 000患者的中位生存時間為34（95%CI21.125～46.875）個月，≥6 000的中位生存時間為18（95%CI12.876～23.124）個月，生存曲線顯示，LCR可明顯區分患者預后（χ2=10.334，P=0.001）。ROC曲線顯示，LCR的靈敏度和特異度分別為82.9%和70.6%，曲線下面積為0.778（95%CI0.725～0.873），具有很高的判斷價值（LCRvsCA199，Z=3.514，P＜0.001；LCRvs淋巴結轉移，Z=3.706，P＜0.001；CA199vs淋巴結轉移，Z=0.079，P=0.917），見圖1。

圖1 LCR對ICC根治性手術預后的預測價值

3 討論

越來越多的證據表明，全身性炎癥反應與癌癥的預后相關，但尚不清楚具體哪項全身性炎癥反應指標預測能力最佳。盡管當前在檢測、篩查和手術技術方面已經取得一定進展，但手術后如何更準確地預測ICC患者長期預后，仍是目前面臨的嚴峻問題。當前也有越來越多的研究質疑TNM分期對ICC預后的可靠性[8-9]，這可能是由于人們對腫瘤生物學了解不足以及預后模型相對缺乏所致。因此，需要納入TNM分期以外的其他指標，以改善ICC患者預后的預測能力。

本研究的單因素和多因素Cox回歸分析顯示，淋巴結轉移、CA199 和LCR評分是影響ICC術后患者預后的獨立危險因素，且LCR≥6 000 的患者死亡風險是LCR＜6 000患者的3.11倍。LCR＜6 000的患者中位生存時間為34（95%CI21.125～46.875）個月，而LCR≥6 000 的患者中位生存時間為18（12.876～23.124）個月，生存曲線顯示，LCR可明顯區分患者預后（χ2=10.334，P=0.001）。傳統的TNM分期如淋巴結轉移在ICC預后中還是有一定的價值，經典的胃腸道相關抗原腫瘤標志物CA199同樣在預測ICC預后方面也有一定的意義。但是，本研究進一步使用ROC曲線對三者的預后價值進行對比分析發現，LCR的靈敏度和特異度分別為82.9%和70.6%，曲線下面積為0.778（95%CI0.725～0.873），優于淋巴結轉移和CA199。更重要的是，在臨床實踐中，LCR的測量是一種廉價且易于獲得的簡化方法，很容易將ICC患者分為不同的風險組。

高LCR評分是如何導致ICC不良預后的相關機制目前尚不清楚。可能的解釋是，低LCR評分可能提示患者的免疫力下降，因為LCR與淋巴細胞減少以及CRP升高有關。（1）研究表明，術前淋巴細胞計數是腫瘤預后的良好指標[10-11]，它對宿主腫瘤細胞的毒性免疫反應起關鍵作用，因為淋巴細胞介導的細胞毒性可以導致細胞因子釋放，其主要通過作用于腫瘤微環境，如CD8+細胞毒T細胞可分泌穿孔素、顆粒酶等物質直接殺傷癌細胞；淋巴細胞還可通過表達FasL或分泌TNF-α，分別與靶細胞表面受體結合誘導靶細胞凋亡，因此，淋巴細胞通過對腫瘤細胞的識別、殺傷和清除，實現腫瘤免疫應答，從而抑制癌細胞的生長和轉移[12-13]。（2）炎癥是腫瘤的十大特征之一，相關研究也揭示了CRP在腫瘤發展中的關鍵作用[14]。現有研究表明，惡性腫瘤的發生與患者血清CRP升高是相互關聯的：一方面，惡性腫瘤發生可使CRP水平升高，而CRP水平的升高又可促進腫瘤的進展，主要原因是炎癥反應因其氧化壓力的作用使抑癌基因失去活性，且炎癥細胞因子可通過細胞內酶與轉錄因子的信號介導作用，發揮促進腫瘤細胞增殖和抑制腫瘤細胞凋亡的作用；另一方面，持續炎癥反應也與促血管生成的腫瘤微環境關系密切，因為CRP升高與循環血管內皮生長因子的濃度直接相關，從而使腫瘤的生長和擴散不受限制[15-16]。另有研究發現，由于腫瘤細胞自身可釋放細胞因子，進而能刺激炎癥因子的產生，導致炎癥反應，且CRP水平升高常提示惡性腫瘤患者預后差以及腫瘤的轉移[17]。

綜上，本研究表明，LCR是預測ICC手術預后的獨立指標，對ICC術后患者具有很高的預測價值。更重要的是，LCR還是一種廉價且易于獲得的觀察指標，對未來臨床推廣應用具有重要意義。