無菌凍干生產(chǎn)線關(guān)鍵設(shè)備現(xiàn)場檢查要點

羅業(yè)軍 李長林 鄒婷 李衡

湖南省藥品監(jiān)督管理局檢查分局 湖南長沙 410000

凍干即冷凍干燥，是物質(zhì)干燥的一種方法，基本原理是將需要干燥的藥物溶液預(yù)先凍結(jié)成固體，然后在低溫低壓條件下，從凍結(jié)狀態(tài)不經(jīng)過液態(tài)而直接升華除去水分的一種干燥方法[1]。冷凍干燥工藝具有揮發(fā)性成分損失很小、保持物質(zhì)原有結(jié)構(gòu)、適用熱敏性物質(zhì)（如蛋白質(zhì)、微生物）、溶解性好等優(yōu)點，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、食品工業(yè)，在無菌藥品制劑中，無菌凍干制劑大多應(yīng)用于在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，如青霉素G、先鋒霉素類以及一些醫(yī)用酶制劑及血漿等生物制劑，無菌凍干藥品具有產(chǎn)品劑量準(zhǔn)確、外觀優(yōu)良、含水量低、不易氧化、有利于產(chǎn)品長期貯存的特點，并能避免藥品因高熱而分解變質(zhì)等問題[2]。

1 無菌凍干產(chǎn)品生產(chǎn)工藝一般步驟

將藥品和賦形劑溶解于適當(dāng)溶液中,將藥液通過幾個不同規(guī)格和級別過濾器進(jìn)行除菌,進(jìn)行半壓塞并轉(zhuǎn)移至凍干箱,半加塞容器置于凍干箱內(nèi)進(jìn)行預(yù)冷凍,將預(yù)冷凍后箱體抽真空,升華除水分,全壓塞密封，如圖1、2。

圖1 水的平衡相圖

圖2 溶液的冷凍干燥過程

2 關(guān)鍵生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵技術(shù)控制點

2.1 預(yù)凍

藥物凍干前需先對藥品進(jìn)行預(yù)凍，之后在真空狀態(tài)下進(jìn)行干燥。預(yù)凍溫度低于產(chǎn)品共熔點10～20℃[3]。 如果預(yù)凍溫度過高,產(chǎn)品凍結(jié)不實,會出現(xiàn)噴瓶現(xiàn)象。預(yù)凍方法有速凍法和慢凍法，速凍法是在產(chǎn)品進(jìn)箱之前，先把凍干箱溫度降到-45℃以下,再將制品裝入箱內(nèi),急速冷凍,形成細(xì)微冰晶。慢凍法形成的結(jié)晶則相對較粗，但有利于提高凍干效率。

2.2 升華干燥

在凍干過程中,如果對升華干燥控制不好,會直接影響產(chǎn)品外觀和質(zhì)量.升華干燥法有一次升華法和反復(fù)預(yù)凍升華法.一次升華法適用于共熔點-10℃至-20℃的藥品,操作關(guān)鍵點:先將處理好的制品溶液在干燥箱內(nèi)預(yù)凍至低共熔點以下10～20℃,將冷凝器溫度下降至-45℃以下,啟動真空泵,通過擱置板下的加熱系統(tǒng)逐漸加溫,溫度升高至約-20℃,藥液中的水分升華至基本除盡,轉(zhuǎn)入干燥階段。如果升華供熱過快，局部過熱，部分制品溶化為液體，在高真空條件下，少量液體從已干燥的固體界面下噴出會形成噴瓶。反復(fù)冷凍升華法適用于某些熔點較低的產(chǎn)品，可速凍至-45℃左右，然后將制品升溫，使產(chǎn)品晶體結(jié)構(gòu)改變，此方法適用于一些難于凍干的產(chǎn)品。

2.3 解析干燥

經(jīng)過升華干燥之后,制品中還有少部分水殘留在產(chǎn)品中,需要進(jìn)一步解析干燥。解析干燥階段主要控制點是溫度、壓強及干燥時間的調(diào)控方面。產(chǎn)品允許的最高溫度應(yīng)根據(jù)制品性質(zhì)確定，如0℃、25℃，干燥過程中熱源供給不穩(wěn)定、真高度不夠、冷凝器溫度偏高均可造成含水量偏高。

2.4 凍干操作關(guān)鍵控制點

在冷凍干燥解析過程中，為確保將蒸汽從產(chǎn)品中除去，藥品層不宜高于2cm。凍干的適宜溫度范圍為-20℃至-40℃。大多數(shù)產(chǎn)品都要求含有較低的殘留水分，因此，冷凝器的終點溫度必須保持低溫，在生產(chǎn)操作中，應(yīng)密切關(guān)注擱板溫度、產(chǎn)品溫度、冷凝器溫度、真空度等變化情況，確保關(guān)鍵參數(shù)在既定范圍內(nèi)運行。凍干過程應(yīng)按照產(chǎn)品的凍干工藝曲線進(jìn)行冷凍干燥解析，灌裝、半加塞、凍干過程中產(chǎn)品處于未完全密封狀態(tài)下轉(zhuǎn)運，直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配、存放以及處于未完全密封狀態(tài)下的運轉(zhuǎn)，是生產(chǎn)關(guān)鍵點。

3 凍干工藝關(guān)聯(lián)設(shè)備檢查關(guān)注點

隨著國家層面對藥品生產(chǎn)監(jiān)管人員進(jìn)行職業(yè)化、專業(yè)化檢查員隊伍建設(shè)的不斷推進(jìn)，省級藥品生產(chǎn)監(jiān)管人員專業(yè)素養(yǎng)特別是一線檢查能力亟待提升，其中，對于無菌制品特別是凍干類無菌制劑的現(xiàn)場檢查能力，涉及到的學(xué)科涵蓋藥物制劑、人工智能制造、計算機操作系統(tǒng)等方面、需要理論與實踐反復(fù)結(jié)合探索。以一臺凍干機為例，現(xiàn)楊檢查時，可將其拆分為烘干機、灌裝機、洗瓶機、無菌隔離操作系統(tǒng)等幾大部分來分別核實關(guān)注點，見表1-4：

表1 烘干機現(xiàn)場檢查關(guān)注點

4 結(jié)語

無菌凍干產(chǎn)品在藥品生產(chǎn)安全監(jiān)管中屬于重中之重，產(chǎn)品及其工藝以及用藥方式，都具有高風(fēng)險性，對其生產(chǎn)線特別是關(guān)鍵設(shè)備、關(guān)鍵風(fēng)險點的現(xiàn)場檢查，是一線檢查員們需要加強學(xué)習(xí)和持續(xù)提高的工作。

表2 洗瓶機現(xiàn)場檢查關(guān)注點

表3 凍干機現(xiàn)場檢查關(guān)注點

表4 隔離系統(tǒng)現(xiàn)場檢查關(guān)注點