早產臨產產婦單劑量應用糖皮質激素的療效研究

黃秋香，周潔瓊，鐘媛媛

(華中科技大學同濟醫學院附屬武漢兒童醫院/武漢市婦幼保健院產科，武漢 430015)

早產指妊娠達到28周但不足37周分娩者，發生率為5%～15%，在所有妊娠并發癥中發生率最高[1]。國外多中心研究報告早產率從德國的3.6%到埃及的14.7%，全球平均約為11%[2-3]。早產嚴重威脅到新生兒的健康，主要是患呼吸窘迫綜合征、顱內出血、壞死性小腸炎等，其發生率及死亡率均高于足月兒，其中呼吸系統疾病占據主導地位[4]。一般孕周越小，早產兒并發癥越多，預后越差，因此，如何降低早產率及改善新生兒預后尤為重要。2016年美國婦產科醫師協會(ACOG)指出24～34周即將早產，除外明確感染臨床證據的前提下使用糖皮質激素，可在一定程度上改善肺表面活性物質，減少新生兒呼吸系統疾病的發生[5]。2014年中華醫學會婦產科分會推出的早產指南中指出，我國糖皮質激素促胎肺治療的孕周為28～34+6周[6]。35周以上的早產產婦是否使用糖皮質激素尚存在爭議。目前國際上通用治療方式為單療程給藥，共48 h，但早產產婦臨產后產程進展無法預料，療程用藥往往難以完成，此類產婦如何標準用藥成為亟待解決的產科難題。目前對于早產產婦單劑量使用糖皮質激素的研究尚不多見，故本研究分析本院2019年自發性早產產婦的產程特點及臨產后單劑量使用糖皮質激素的母胎結局，旨為臨床上早產產婦糖皮質激素的治療提供一定的依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月1日至2019年12月31日本院1 015例自發性早產分娩產婦為研究對象。納入標準：(1)早產孕周為28～36+6周；(2)自發性發動產程。選取其中早產陰道分娩的475例產婦作為觀察對象，并選取同期足月正常陰道分娩的475例產婦作為對照。再根據不同孕周將1 015例自發性早產產婦分為孕28～34+6周者和35～36+6周者，其中孕28～34+6周者490例，根據糖皮質激素不同使用方法分為單劑量用藥、單療程用藥和未用藥3組，其中單劑量用藥138例，平均年齡(30.44±1.70)歲，平均孕周(34.32±0.17)周；單療程用藥221例(共入組260例，其中39例因產程進展迅速未治療滿整個療程予以剔除)，平均年齡(30.0±1.56)歲，平均孕周(32.84±0.68)周；未用藥92例，平均年齡(28.17±2.15)歲，平均孕周(34.07±0.23)周，3組年齡、孕周比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。根據我國早產指南孕周大于或等于35周可不用糖皮質激素的建議[5]，孕35～36+6周者分為單劑量用藥或未用藥2組，無單療程用藥者。孕35～36+6周者525例，其中單劑量用藥258例，平均年齡(29.29±0.76)歲，平均孕周(36.21±0.12)周；未用藥267例，平均年齡(28.65±0.62)歲，平均孕周(36.25±0.12)周，兩組年齡、孕周比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有產婦均簽署知情同意書，并獲得醫院倫理委員會批準(批準文號：2020R072-E01)。

1.2 方法

1.2.1資料收集

根據研究目的從醫院電子病歷數據庫中收集產婦以下信息:年齡、身高、體重、孕周、陰道微生態、胎膜完整性、分娩第一及二產程時間、新生兒體重、產后出血量、新生兒1、5 min Apgar評分、羊水糞染、產褥感染、新生兒轉科、新生兒呼吸系統疾病、新生兒顱內出血及心肌損害情況。所有信息均由雙人核對并制訂表格完成，并比較不同用藥方式產婦的以上信息。

1.2.2用藥方式

糖皮質激素選用地塞米松磷酸鈉注射液，規格1 mL：5 mg，華中藥業股份有限公司。單劑量用藥為入院時立即靜脈滴注地塞米松注射液10 mg，單療程用藥為入院時予1個療程地塞米松注射液治療，6 mg肌內注射，每12小時1次，共4次。用藥規則：(1)對于孕28～34+6周產婦，單數日入院且已臨產采用單劑量用藥，入院時僅為先兆早產而未臨產為單療程用藥，雙數日入院且已臨產不用藥。(2)對于孕35～36+6周產婦，單數日入院采用單劑量用藥，雙數日入院不用藥。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 早產與足月產婦一般資料比較

2019年1月1日至2019年12月31日本院產科共10 864例分娩產婦，其中自發性早產產婦1 015例，自發性早產率為9.34%。早產和足月產婦的年齡、孕次、產次、孕周、第二產程時間、新生兒體重、產后出血量、陰道微生態失調、胎膜早破及產褥感染發生率比較，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2 孕28～34+6周產婦糖皮質激素不同用法的母兒結局比較

單劑量用藥產婦與單療程用藥產婦的羊水糞染及新生兒心肌損害發生率比較，差異有統計學意義(P<0.05)。單劑量用藥產婦與未用藥產婦的新生兒1、5 min Apgar評分、新生兒呼吸系統疾病及顱內出血發生率比較，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.3 孕35～36+6周產婦糖皮質激素不同用法的母兒結局比較

單劑量用藥與未用藥產婦的新生兒5 min Apgar評分及新生兒轉科率比較，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表1 早產與足月產婦一般資料比較(n=475)

表2 孕28～34+6周產婦糖皮質激素不同用法的母兒結局比較

表3 孕35～36+6周產婦糖皮質激素不同用法的母兒結局比較

3 討 論

目前國際上對早產的定義尚不統一，我國采用標準為28～36+6周，而有些國家將早產的下限定義為妊娠24周或20周[7]。我國早產率地域差異較大，近期有學者報道廣西地區早產率為7%[8]。本研究自發性早產率為9.34%，處于較高水平，考慮因本院同時為兒科、婦產科救治中心所致。早產的發病機制尚不明確，多數研究表明前置胎盤、多胎妊娠、子癇前期、蛻膜出血、感染和炎癥均為早產的高危因素[9-10]。而種族、年齡、BMI、流產史等亦與早產風險相關[11]。本研究表明早產與足月產婦的年齡、陰道微生態失調率及胎膜早破率比較，差異有統計學意義(P<0.05)，可能因為年齡越大，免疫力相對較差，更容易導致病菌感染，而病菌感染后陰道微生態失調，陰道病原體可上行擴散感染子宮和胎膜，使局部胎膜張力降低，引起胎膜破裂，細菌及其代謝產物亦可刺激羊膜及蛻膜細胞產生前列腺素而導致早產[12]，因此，孕期積極改善陰道微環境及治療陰道炎癥或可降低早產風險。病原體感染同時可引起胎膜早破，而胎膜早破又增加了病原體入侵的風險，從而導致早產產婦產褥感染率可能高于足月產婦，對早產產婦尤其合并胎膜早破者如能及時預防性應用抗生素是否可改善產婦預后仍需進一步大樣本量研究。一般孕產次越多，早產風險可能越高，因此，普及育齡女性的避孕知識、積極產前檢查、提高優生率仍很重要。早產患兒體重偏小，但本研究結果顯示產婦第一產程進展并未加快，可能與早產產婦宮頸相對不成熟有關，且早產產婦催產藥物的使用一般不如足月產婦積極，因此，為臨床上糖皮質激素的使用贏得時間。早產產婦產前往往使用宮縮抑制劑且其縮宮素受體的敏感性相對較差[13]，因此，早產產后出血量有可能會多于足月產婦。

在成年人中，糖皮質激素是眾所周知的壓力生理反應性介質。但在胎兒時期，糖皮質激素可協調胎兒各器官的成熟，尤其對肺表面活性物質的合成和分泌、促進肺成熟、支持肺功能、增加肺的順應性起著重要作用[14]。目前對孕28～34+6周有早產風險的產婦使用1個療程的糖皮質激素已成為專家共識，但已臨產進入產程的產婦如何用藥及孕35周以上的早產產婦是否使用糖皮質激素意見尚未統一。2017年ACOG指出早產兒使用糖皮質激素最適宜的時機為出生前2～7 d，即使不能完成48 h的使用療程，胎兒和新生兒也依然受益，但出生即刻前的使用往往無效[15]。糖皮質激素一般用藥后1～8 h即可達到血藥濃度峰值，但其到達胎兒體內且發揮作用所需時間可能更長。本研究結果顯示孕28～34+6周時單療程用藥羊水糞染及新生兒心肌損害發生率均低于單劑量用藥，其療效好，但早產臨產后產程時長不確定，單療程用藥往往難以掌控完成。與未用藥產婦比較，單劑量用藥新生兒1、5 min Apgar評分均有提高，且新生兒呼吸系統疾病及顱內出血發生率呈下降趨勢，因此，對于早產臨產無法完成單療程用藥的患者，單劑量使用糖皮質激素不失為一種有效的補充給藥途徑，但本研究未追蹤新生兒預后，單劑量用藥的治療效果尚無法全面評估。靜脈滴注給藥方式可使藥物直接進入血液循環盡快達到血藥濃度，較肌內注射相比可能更有優勢。

有研究表明使用外源性合成糖皮質激素可改變胎兒心臟和循環系統對急性缺氧的反應從未成熟型轉為成熟型，可增強胎兒對急性缺氧應激的防御能力[16]。本研究顯示單療程完成后的早產兒心肌損害更輕可能與此相關，而單劑量用藥作用時間短，改善心肌及對缺氧的應激作用不如單療程明顯，可能引起羊水糞染率更高。本研究顯示當孕周為35～36+6周時，單劑量使用糖皮質激素早產兒的出生5 min Apgar評分提高，新生兒轉科率下降，但新生兒呼吸系統疾病、顱內出血及心肌損害等方面發生率并未改善，可能與胎兒各器官發育相對成熟，糖皮質激素的應用對改善早產兒并發癥方面效果并不明顯有關。2017年ACOG指出對孕34～36+6周，有7 d內早產風險者，如孕34 周前未接受過糖皮質激素治療的產婦可予藥物治療[6]。但最近我國有學者指出對胎齡35～36+6周早產兒，產前使用地塞米松不能預防新生兒呼吸窘迫綜合征的發生，也不能減少并發呼吸系統疾病及入住重癥監護室的概率[17]。目前，臨床上對產前使用糖皮質激素的擔憂在于其近期及遠期不良影響，有模型顯示糖皮質激素的應用可能對早產兒后期生長、神經和心血管的功能存在影響[18-19]，因此，對早產產婦的使用仍需慎重對待。

綜上所述，早產臨產產婦單劑量應用糖皮質激素可能在一定程度上改善早產結局。但本研究樣本量小，仍需多中心、大樣本量的臨床對照研究，為指導用藥提供依據。