成人Xp11.2易位/TFE3基因融合相關性腎癌的診療分析

姜文成，張偉陽，劉清源，覃 茂，崔慶敖，王德林

(重慶醫科大學附屬第一醫院泌尿外科 400016)

Xp11.2易位/TFE3基因融合相關性腎細胞癌(Xp11.2 translocation/TFE3 fusion-associated renal cell carcinoma,Xp11.2tRCC)是一種比較罕見的腎細胞癌，在2004年作為一個獨立亞型列入世界衛生組織(WHO)腎細胞癌分類，并于2016年與t(6,11)(p21；q12)易位/MALAT1-TFEB基因融合相關性腎癌合稱為小眼畸形轉錄因子(microphthalmia-associated transcription,MiT)家族易位腎細胞癌而作為一個單獨的亞型列入 WHO 腎細胞癌分類[1-2]。Xp11.2tRCC的發病機制是X染色體短臂1區1帶2亞帶TFE3基因處發生斷裂,并與相應的染色體基因發生平衡易位形成新的TFE3融合基因，TFE3融合基因產生新啟動子使TFE3過表達從而導致細胞異常增殖，促進腫瘤形成[3]。Xp11.2tRCC發病率比較低，主要見于45歲以下的人群,兒童及青少年Xp11.2tRCC占兒童及青少年腎癌總數的20%～40%，成人Xp11.2tRCC占成人腎癌總數的1.0%～1.6%，以年輕女性為主，右腎多見[4-5]。本文收集12例Xp11.2tRCC患者資料，結合國內外文獻，探討其臨床表現、影像學及病理學特征和治療方法，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2013年6月至2020年6月本院確診的 12例成人Xp11.2tRCC患者資料，其中男5例，女7例，年齡23～52歲。

1.2 方法

于本院電子病歷系統檢索收集患者資料，查閱總結其相關臨床信息，分析其特點并復習相關文獻。隨訪采用門診復查和電話隨訪的方式進行。

1.3 統計學處理

采用SPSS16.0軟件進行數據分析，計數資料以頻數或百分率表示，比較采用Fisher確切概率法，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 患者一般資料

12例患者中有癥狀者5例(41.7%)，其中3例表現為間斷性無痛性肉眼血尿，1例表現為腰痛，1例表現為左上腹隱痛，見表1。

2.2 治療方法

12例患者術前均診斷為腎腫瘤，行手術治療，見表2。

2.3 術后病理結果

12例患者病理診斷均為Xp11.2tRCC，其中9例依據TFE3免疫組織化學染色陽性而診斷，其余3例未做免疫組織化學，主要從形態學診斷。鏡下細胞質較少，嗜酸性，細胞核較大、核仁明顯、核膜不規則，部分細胞排列呈乳頭狀。免疫組織化學檢查，9例行TFE3免疫組織化學染色，9例均為陽性，見表3。

2.4 隨訪結果

術后門診隨訪4～88個月，2例患者復發，其中患者6于術后18個月復發，患者9于術后6個月復發，見圖1、2。

表1 患者一般資料

表2 12例Xp11.2易位/TFE3基因融合相關性腎細胞癌患者的腎癌組織學特征

續表2 12例Xp11.2易位/TFE3基因融合相關性腎細胞癌患者的腎癌組織學特征

表3 免疫組織化學檢查結果

患者1、2、10未做免疫組織化學檢查。

A～D：術前CT，右腎內側實性見一團片狀軟組織密度影，其內密度欠均勻，平掃期，動脈期及排泄期CT值分別約為34、78、85及93 HU；E～H：術后18個月CT，右腎缺如，原右腎區及右側腰大肌旁多發大小不等結節，雙肺散在多發結節，左側腎上腺區囊實性腫塊，考慮轉移，胸腰椎體高密度影，考慮轉移。

A～D：術前CT，右腎上極腫塊影，期內見小點狀高密度影，增強后病灶不均勻強化。E～H：術后6個月，右腎上極部分缺如，邊緣毛糙，右腎上份增多團片狀軟組織影，下腔靜脈后方多發腫大淋巴結。肝臟內小類圓形低密度影。

2.5 預后影響因素分析

采用Fisher確切概率法對術后復發的單因素進行分析，結果顯示年齡、性別等資料對術后復發無影響(P>0.05)，見表4。

表4 影響術后復發的單因素分析(n)

續表4 影響術后復發的單因素分析(n)

3 討 論

Xp11.2tRCC比較罕見，臨床表現沒有特異度，雖然組織形態學和影像學具有一定的特征，但作為診斷方法有一定的困難。目前Xp11.2tRCC的診斷主要依靠TFE3免疫組織化學、逆轉錄PCR、FISH及人類染色體核型分析[6]。

本研究12例患者中有癥狀者5例(41.7%)，其中3例表現為間斷性無痛性肉眼血尿，1例表現為腰痛，1例表現為左上腹隱痛。Xp11.2tRCC的CT主要表現為稍低密度或軟組織密度，密度不均，可伴鈣化、出血或壞死，增強后多為不均勻強化，在皮質期腫瘤實性部分強化程度較腎皮質弱而較腎髓質高，在實質期較腎皮質及髓質均低[7-8]。因常見的腎細胞癌CT也表現為不均勻的略低、等或略高的密度，腫瘤內出現壞死、液化時可見低密度區，有較新的出血時可見斑片狀高密度，增強時腫瘤非壞死部分多為不均勻強化，因此，從CT上鑒別Xp11.2tRCC和常見腎細胞癌較為困難[9-10]。

TFE3免疫組織化學染色陽性對于診斷Xp11.2tRCC具有重要意義，文獻報道其診斷Xp11.2tRCC的特異度和靈敏度分別為99.6%和97.5%，大部分病例呈不均一的TFE3免疫組織化學染色，彌漫性TFE3免疫組織化學染色的病例非常罕見[11-12]。Xp11.2tRCC通常均表達CD10，大部分表達PAX8、PAX2，而Melan-A、HMB-45、CK7和EMA一般表達減少，通常不表達CAIX，而CK7對Xp11.2tRCC的診斷亦具有很高的特異度，但靈敏度太低[6,13-14]。本研究12例患者中9例行TFE3免疫組織化學染色，9例均為陽性；10例行CD10免疫組織化學染色,8例為陽性；8例行PAX-8免疫組織化學染色，7例陽性；8例行CK7免疫組織化學染色，2例陽性；8例行CAIX免疫組織化學染色，5例為局灶陽性。隨著分子生物學、遺傳學研究的飛速進展，發現TFE3在細胞中過度表達可以通過基因融合以外機制，如基因擴增等方法檢測出來。近年也發現正常腎小球和腎小管有時也表現TFE3免疫組織化學染色陽性，另外其他實驗條件干擾也可能出現假陽性或假陰性[11,15]。 TFE3免疫組織化學對于相關基因融合產物具有特異度，但對于形態學上可疑的Xp11.2tRCC，受實驗技術和靈敏度的限制，TFE3免疫組織化學陰性還不足以排除Xp11.2tRCC，當懷疑Xp11.2tRCC或TFE3免疫組織化學陰性時可進一步通過分子遺傳學檢測。逆轉錄PCR能檢測TFE3融合基因mRNA表達，也可用于該腫瘤的診斷，但方法操作較復雜,且需獲得新鮮組織,在常規外科病理工作中較難采用[16]。FISH可通過在石蠟包埋標本中檢測TFE3融合基因作為Xp11.2tRCC的確診試驗，且明確融合基因類型，操作簡便快速，也可避免逆轉錄PCR擴增的相關問題，近年在臨床逐漸廣泛應用[15，17]。HIROBE等[12]認為Xp11.2tRCC是由 Xp11.2平衡易位產生TFE3 融合基因，從而誘發腎細胞癌，因此，TFE3為診斷Xp11.2tRCC的必要條件。TFE3免疫組織化學聯合FISH是目前診斷XP11.2tRCC靈敏度和特異度高的方法，對于形態上可疑或患者年齡小于30歲時，均可行FISH以判別是否為染色體易位性腎細胞癌。

對于局限性Xp11.2tRCC，手術治療尤其是根治性腎切除術是主要治療方式，近年來隨著腎部分切除術的廣泛開展，部分早期Xp11.2tRCC也可選擇腎部分切除術[5,18]。本研究12例患者術前均診斷為腎腫瘤，3例行腹腔鏡下腎癌根治性切除術，9例行腎部分切除術，其中6例行腹腔鏡下腎部分切除術，2例行機器人輔助腹腔鏡下腎部分切除術，1例行腹腔鏡中轉開放腎部分切除術。隨訪4～88個月，3例行腎癌根治性切除術的患者中1例在術后18個月復查CT時出現復發伴左側腎上腺、雙肺及胸腰椎體轉移(患者6，腫瘤大小53 mm×41 mm)；9例行腎部切除術的患者中只有1例在術后7個月復查CT時出現復發伴淋巴結轉移(患者9，腫瘤大小44 mm×40 mm)。相比于根治性腎切除術，腎部分切除術既切除了腫瘤，又最大限度保留了腎單位，因此，對于腫瘤直徑小于5 cm，邊界清楚的年輕患者首選腎部分切除術。對于轉移性Xp11.2tRCC，酪氨酸激酶抑制劑、哺乳動物雷帕霉素靶點(mTOR)抑制劑和免疫檢查點抑制劑是一種可選擇的治療方式[19-21]。但大部分藥物尚未進行臨床試驗，也沒有足夠的臨床數據來證明其有效性。目前，轉移性Xp11.2tRCC的治療首選酪氨酸激酶抑制劑，其次是mTOR抑制劑和免疫檢查點抑制劑[19,22]。在本研究中,患者6術后15個月出現復發和遠處轉移，并開始接受舒尼替治療，腫瘤病變未進一步發展或轉移，但服藥12個月后患者出現了嚴重的甲狀腺功能減退和血小板減少。

綜上所述，對于年齡小于30歲，特別是女性腎臟腫瘤患者，術前要充分認識Xp11.2tRCC的可能性，TFE3免疫組織化學聯合FISH是目前最好的診斷方法。對于腫瘤直徑小于5 cm且邊界清楚的年輕患者首選腹腔鏡腎部分切除術，這樣既可最大限度地保留患者腎單位，又可提高患者生存期，改善預后，對于轉移性Xp11.2tRCC，則首選酪氨酸激酶抑制劑。