對1例門冬酰胺酶相關性胰腺炎合并血脂異常病例的報道

楊秋分，唐陳月，許春芳

（江蘇省蘇州大學附屬第一醫院，江蘇 蘇州 215000）

門冬酰胺酶相關性胰腺炎（Asparaginase associated pancreatitis，AAP）是由使用門冬酰胺酶（Aspargase，ASP）類藥物〔如培門冬酶（pegylated L-Aspargase,PEG-Asp）、左旋門冬酰胺酶（L-asparaginase,L-Asp）〕進行化療引起的一類以腹痛、血淀粉酶升高為主要臨床表現的急性胰腺炎。此病是ASP類藥物的主要不良反應之一。我院近期收治了1例AAP合并血脂異常患者，經血漿置換治療其病情痊愈。在本文中，筆者主要是介紹對其病情進行診治的經過。

1 臨床資料

患者男，16歲，被確診患有T淋巴母細胞淋巴瘤/白血病（高危組，存在腮腺淋巴瘤浸潤、前縱隔軟組織腫塊及淋巴瘤累及），處于異體骨髓移植后狀態。2019年8月25日行阿糖胞苷聯合培門冬酶化療，具體方法為：阿糖胞苷2.98 g/次，1次/12 h，d1-d2；培門冬酶3750 U，d3；輔以水化、堿化治療，并予以地塞米松預防阿糖胞苷綜合征。化療后骨髓抑制期予預防性抗感染處理，并給予促造血及輸注血液制品支持治療。9月8日夜間，患者無明顯誘因下突發持續性上腹部疼痛，以左上腹為著，伴肩背部牽拉痛（與體位無關）。予腹部專科體格檢查，結果顯示：全腹平軟，無肌緊張，有壓痛、反跳痛，墨菲征（－）。隨即查其血淀粉酶的水平為176 U/L。對其進行血常規檢查的結果顯示：白細胞計數為4.12×109/L，中性粒細胞計數為3.15×109/L，血紅蛋白的水平為92 g/L，血小板計數為44×109/L。對其進行血脂檢查的結果顯示：血清甘油三酯的水平為1.19 mmol/L，血清總膽固醇的水平為5.77 mmol/L，血清低密度脂蛋白膽固醇的水平為4.36 mmol/L。對其進行凝血功能檢查的結果顯示：活化部分凝血活酶時間為50.3 s，凝血酶原時間為15.2 s，血清抗凝血酶Ⅲ的水平為51%，凝血酶時間為18.0 s，血清纖維蛋白原的水平為1.21 g/L，國際標準化比值為1.19。其進行肝、腎功能、電解質、血糖檢查的結果均未見明顯異常。對其進行腹部增強CT檢查的結果顯示：存在胰腺周圍炎性滲出，腹腔積液，考慮為急性胰腺炎。予禁食、胃腸減壓、抑酸抑酶及改善凝血處理，并繼續給予促造血、輸注血液制品及抗感染治療。9月11日，患者空腹血糖的水平為23.7 mmol/L，予胰島素泵強化降糖治療。隨后患者自覺腹痛癥狀較前加重，伴有腹脹，無排氣排便，無發熱，腸鳴音1次/min，血淀粉酶的水平為801.3 IU/L，血脂肪酶的水平為1298.8 U/L。對其進行腹部立位平片檢查的結果顯示：考慮為腸梗阻。繼續給予胃腸減壓、灌腸通便及解痙止痛等胰腺炎相關治療。9月12日查其血淀粉酶的水平為801.3 IU/L，血脂肪酶的水平為1298.8 U/L。對其進行凝血功能復查的結果顯示：3P（-），活化部分凝血活酶時間為48.8 s，凝血酶原時間為16.8 s，血清抗凝血酶Ⅲ的水平為37%，凝血酶時間為28.3 s，血清纖維蛋白原的水平為0.94 g/L，國際標準化比值為1.35。復查其血清D-二聚體的水平為138.26 μg/ml。對其進行血脂復查的結果顯示：血清甘油三酯的水平為4.02 mmol/L，血清總膽固醇的水平為7.52 mmol/L，血清低密度脂蛋白膽固醇的水平為5.35 mmol/L。復查其空腹血糖的水平為20.14 mmol/L。患者腹痛較前明顯加重，無排氣排便，凝血功能指標持續異常，血清甘油三酯及總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇的水平明顯升高，血淀粉酶及脂肪酶的水平進行性升高。行血漿置換治療1次，次日其腹痛明顯好轉，血淀粉酶、血清甘油三酯、膽固醇、血糖等指標顯著降低。9月14日，患者恢復排便，開始予清流質飲食。隨后其轉至我院分院繼續治療，監測血淀粉酶、脂肪酶、凝血功能等指標未見異常。10月16日復查CT顯示其存在胰體尾部假性囊腫（大小約為58 mm×34 mm）及腹腔包裹性積液，予保守治療后胰腺假性囊腫及腹腔包裹性積液較前逐漸縮小。

圖1 9月9日對患者進行腹部CT檢查的結果；圖2 10月16日對患者進行腹部CT檢查的結果

圖3 患者血淀粉酶及血清甘油三酯水平的變化情況

2 討論

隨著以PEG-Asp為基礎的聯合化療成為治療NK/T細胞淋巴瘤的一線方案，AAP的發生時有報道。AAP為臨床少見的一種特殊類型的胰腺炎[1]。此病常見于年齡較大的兒童群體中[2]。AAP在胰腺炎病因歸類中屬于藥物性胰腺炎（Drug-induced pancreatitis，DIP）[3]。目前，臨床上對AAP的發病機制尚未完全闡明[4-6]。有研究指出，AAP患者的病程通常為4～11 d[3]，其病情的主要診斷依據如下：（1）存在持續性上腹部疼痛；（2）血淀粉酶的水平高于正常值上限3倍；（3）存在胰腺炎影像學表現。患者符合上述條件中的任意兩條，且近期存在ASP類藥物使用史，即可確認其患有AAP。其中，重癥AAP的主要診斷依據為存在持續性腹痛癥狀及血淀粉酶的水平高于正常值上限3倍持續的時間超過72 h，或出現出血性胰腺炎、胰腺膿腫或假性囊腫，其余所有患者都被歸類為輕癥AAP[7]。本例患者以典型的持續性左上腹疼痛癥狀起病，伴有惡心嘔吐，血淀粉酶的水平明顯升高，經CT檢查提示胰腺滲出水腫，復查可見胰腺假性囊腫形成，其病情符合重癥AAP的診斷標準。患者既往的化療方案中多次使用阿糖胞苷，且治療后未出現胰腺炎征象，故不考慮其存在由聯合化療方案中阿糖胞苷引起藥物性胰腺炎的可能。排除膽石癥、高甘油三酯血癥、過量攝入乙醇及感染等病因后，將其病情診斷為AAP。患者化療前無脂質代謝異常，化療過程中保持嚴格的低脂飲食，故其化療后出現的高甘油三酯血癥被認為是ASP的臨床副作用[8-9]。在AAP患者中，有12%～38%的患者合并有高甘油三酯血癥[10]。有研究者認為，患者血清甘油三酯的水平若＞1000 mg/dL，其發生胰腺炎的風險較高[4-6]。因此，臨床上強調在進行ASP化療期間，患者應保持嚴格的低脂飲食。在AAP患者的病情加重及血清甘油三酯的水平增高時，及時對其進行血漿置換有利于去除其AAP的誘發及加重因素，其機制可能與有效清除血漿中升高的甘油三酯有關。Yeh等[8]的研究表明，進行1次血漿置換治療可使血清甘油三酯的水平降低66%。Kyriakidis等[9]對10例血脂異常性胰腺炎患者進行血漿置換治療。結果顯示，治療后，這些患者的臨床癥狀均顯著改善，其血清甘油三酯的水平均顯著降低。血漿置換療法多用于治療單純血脂異常性胰腺炎，在AAP治療中的應用較為少見。有報道稱，用血漿置換療法治療由ASP導致的血脂異常可取得良好的效果，且安全性較高[6-8]。Nakagawa M等[6]的研究結果顯示，為1例由ASP導致的嚴重血脂異常患者應用血漿置換療法進行治療后，其血清甘油三酯的水平從5430 mg/dL降低至403 mg/dL，其血清總膽固醇的水平從623 mg/dL降低至204 mg/dL。本研究中所選患者接受傳統急性胰腺炎內科治療的效果不佳。治療后，患者的腹痛癥狀持續加重，血淀粉酶及脂肪酶水平持續上升并出現血脂異常及嚴重的凝血功能異常。對其進行血漿置換治療后，其臨床癥狀及實驗室檢查指標均明顯好轉。這表明，對伴有血脂異常的AAP患者進行血漿置換治療可取得良好的療效。臨床上常見的AAP相關急性并發癥包括胰腺假性囊腫、胰島素依賴性糖尿病及復發性腹痛[7，11-12]。本例患者在治療過程中出現了高血糖及胰腺假性囊腫，經胰島素泵及內科保守治療后，其血糖的水平恢復正常。接受隨訪期間，其血糖的水平正常，胰腺假性囊腫逐漸縮小。相關的研究表明，在進行內科綜合治療的基礎上，對AAP合并血脂異常患者進行血漿置換治療可取得良好的療效，且安全性較高[13]。

綜上所述，對于接受門冬酰胺酶化療后的患者，應密切監測其臨床癥狀及體征。一旦其出現腹痛癥狀，且伴隨血淀粉酶水平升高的情況，應考慮其是否發生AAP。對于合并有血脂異常的AAP患者，對其進行血漿置換治療的效果較好，且安全性較高。