參附注射液聯合小劑量氫化可的松治療膿毒性休克的效果探討

楊 麗，謝步東，姜 麗

（綿陽市中心醫院，四川 綿陽 621000）

膿毒癥是一種由感染引起的全身炎癥反應綜合征。此病具有較高的發病率和致死率。膿毒性休克是指由膿毒癥引起的休克。膿毒性休克具有發病急、進展快及致死率高等特點[1]。此病患者多表現為器官和組織灌注量不足及循環系統功能衰竭。有研究指出，雖然近年來抗感染治療和器官功能支持技術取得了長足進步，但膿毒性休克患者的病死率仍高達30%～70%[2]。因此，尋找一種能提高膿毒性休克患者生存率的治療方案至關重要。氫化可的松是一種具有抗休克、抗毒、抗過敏、抗炎及免疫抑制等作用的腎上腺皮質激素類藥物。參附注射液是一種由紅參、黑附片制成的中藥注射劑，具有回陽救逆、益氣固脫等功效，主治陽氣暴脫的厥脫證。有報道稱，用參附注射液治療重癥感染可起到減輕炎癥反應、保護器官功能、提高機體免疫力等作用[3]。本文主要是探討用參附注射液聯合小劑量的氫化可的松治療膿毒性休克的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經我院醫學倫理委員會的批準，選擇我院2018年5月至2020年12月期間收治的96例膿毒性休克患者作為研究對象。其納入標準是：病情符合《中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南（2014）》[4]中關于膿毒性休克的診斷標準；肝腎功能正常；臨床資料完整；其家屬知悉本研究內容，并簽署了自愿參與本研究的知情同意書。其排除標準是：對本研究中所用的藥物過敏；近期使用過免疫抑制劑、免疫調節劑等可能會對本研究結果造成影響的藥物；存在凝血功能異常；合并有血液系統疾病或自身免疫性疾??；處于妊娠期或哺乳期。其脫落與剔除標準是：用藥期間出現嚴重的不良反應；主動要求退出本研究；未簽署知情同意書。采用分層隨機抽樣法將其分為試驗組（n=48）與對照組（n=48）。在試驗組中，有女22例，男26例；其年齡為23～76歲，平均年齡為（46.73±7.72）歲；其病程為2～8 d，平均病程為（4.05±0.61）d；其中，原發病為敗血癥、急性腹膜炎、膽道感染、重癥肺炎的患者分別有5例、7例、6例、30例。在對照組中，有女23例，男25例；其年齡為25～77歲，平均年齡為（46.28±7.81）歲；其病程為1～8 d，平均病程為（4.09±0.60）d；其中，原發病為敗血癥、急性腹膜炎、膽道感染、重癥肺炎的患者分別有6例、8例、6例、28例。兩組患者的一般資料相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法

對兩組患者均進行常規治療，包括對其實施吸氧、鎮靜、營養支持、維持血流動力學指標穩定、抗感染、控制血壓和血糖、糾正水電解質紊亂及酸堿失衡、防治應激性潰瘍及保護器官功能等治療。在此基礎上，用小劑量的氫化可的松（生產廠家：國藥集團容生制藥有限公司；批準文號：國藥準字H20023068）對對照組患者進行治療，其用法是：靜脈滴注，100 mg/次，1次/d，共治療2周。用參附注射液聯合小劑量的氫化可的松（其藥品信息及用法同上）對試驗組患者進行治療。參附注射液（生產廠家：雅安三九藥業有限公司；批準文號：國藥準字Z20043116）的用法是：靜脈滴注，60 mL/次，1次/d，共治療2周。

1.3 觀察指標

1）治療前后，檢測并比較兩組患者血清腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α,TNF-α）、白細胞介素-1β（interkukin-1β，IL-1β）及 降 鈣 素 原（procalcitonin，PCT）的水平。檢測方法是：采集患者清晨空腹狀態下的外周靜脈血，對血液標本進行離心處理（轉速為3000 r/min），分離出血清，并將血清置入-80℃的冰箱中保存待檢。采用酶聯免疫吸附法及相應的試劑盒（由上海滬震實業有限公司提供）測定血清中TNF-α、IL-1β、PCT的水平。2）治療前后，比較兩組患者的平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）及中心靜脈壓（central venous pressure，CVP）。采用多功能監護儀（型號：M-9000E；生產廠家：深圳市艾瑞康醫療設備有限公司）測量患者的MAP和CVP。3）治療前后，比較兩組患者血清白細胞分化抗原4（Cluster of differentiation4，CD4+）T淋巴細胞/白細胞分化抗原8（Cluster of differentiation8，CD8+）T淋巴細胞的比值及血清單核細胞人白細胞抗原DR（human leukocyte antigen-DR，HLA-DR）的水平。采用流式細胞儀（型號：FACSCanto Ⅱ；生產廠家：美國BD公司）測定血清CD4+T淋巴細胞/CD8+T淋巴細胞的比值及血清單核細胞HLA-DR的水平。4）治療前后，比較兩組患者的序貫器官衰竭估計（sequential organ failure assessment，SOFA）評分及急性生理與慢性健康評分表（acute physiology and chronic health evaluation score，APACHE-Ⅱ）的評分。APACHE-Ⅱ包括生理指標、格拉斯哥昏迷指數、有無免疫損害及年齡4個維度，總分為71分，患者的評分越高表示其病情越嚴重、預后越差。SOFA評分包括腎臟、肝臟、神經、心血管、血流及呼吸6個維度，總分為48分，患者的評分越高表示其發生器官衰竭的風險越高、預后越差。

1.4 統計學方法

用SPSS 20.0軟件處理本研究中的數據，計量資料用均數±標準差（±s）表示，用t檢驗；計數資料用%表示，用χ2檢驗；檢驗水準α=0.05，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 對比治療前后兩組患者血清炎癥指標的水平

治療前，兩組患者血清TNF-α、IL-1β、PCT的水平相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清TNF-α、IL-1β、PCT的水平均低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后，試驗組患者血清TNF-α、IL-1β、PCT的水平均低于對照組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表1。

表1 對比治療前后兩組患者血清炎癥指標的水平（± s）

表1 對比治療前后兩組患者血清炎癥指標的水平（± s）

注：*與對照組治療后相比，P＜0.05。

組別 時間 血清TNF-α（ng/L） 血清IL-1β（pg/mL） 血清PCT（ng/mL）試驗組（n=48） 治療前 94.89±9.74 24.45±4.77 4.31±0.62治療后 52.64±5.22* 6.84±0.72* 0.26±0.03*t值 26.489 25.291 45.204 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001對照組（n=48） 治療前 94.52±9.81 24.63±4.82 4.42±0.58治療后 69.74±7.63 9.63±1.34 1.56±0.10 t值 13.814 20.773 33.666 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.2 對比治療前后兩組患者的血流動力學指標

治療前，兩組患者的CVP、MAP相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的CVP、MAP均高于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后，試驗組患者的CVP、MAP均高于對照組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表2。

表2 對比治療前后兩組患者的血流動力學指標（mmHg，± s）

表2 對比治療前后兩組患者的血流動力學指標（mmHg，± s）

注：*與對照組治療后相比，P＜0.05。

組別 時間 CVP MAP試驗組（n=48）治療前 3.09±0.45 52.53±5.42治療后 9.27±1.06* 81.42±6.53*t值 37.181 23.586 P值 ＜0.001 ＜0.001對照組（n=48）治療前 3.05±0.44 52.74±5.36治療后 8.03±0.92 75.06±6.15 t值 33.832 18.955 P值 ＜0.001 ＜0.001

2.3 對比治療前后兩組患者血清T淋巴細胞亞群、單核細胞HLA-DR的水平

治療前，兩組患者血清CD4+T淋巴細胞/CD8+T淋巴細胞的比值、血清單核細胞HLA-DR的水平相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清CD4+T淋巴細胞/CD8+T淋巴細胞的比值均低于治療前，其血清單核細胞HLA-DR的水平均高于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后，試驗組患者血清CD4+T淋巴細胞/CD8+T淋巴細胞的比值低于對照組患者，其血清單核細胞HLA-DR的水平高于對照組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表3。

表3 對比治療前后兩組患者血清T淋巴細胞亞群、單核細胞HLA-DR的水平（± s）

表3 對比治療前后兩組患者血清T淋巴細胞亞群、單核細胞HLA-DR的水平（± s）

注：*與對照組治療后相比，P＜0.05。

組別 時間 血清CD4+T淋巴細胞/CD8+T淋巴細胞的比值血清單核細胞HLADR（%）試驗組（n=48）治療前 2.34±0.32 41.45±5.63治療后 1.76±0.21* 65.53±7.16*t值 10.499 18.316 P值 ＜0.001 ＜0.001對照組（n=48）治療前 2.37±0.31 41.73±5.52治療后 2.01±0.26 52.40±6.44 t值 6.165 8.715 P值 ＜0.001 ＜0.001

2.4 對比治療后兩組患者的SOFA評分及APACHE-Ⅱ評分

治療前，兩組患者的SOFA評分、APACHE-Ⅱ評分相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的SOFA評分、APACHE-Ⅱ評分均低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后，試驗組患者的SOFA評分、APACHE-Ⅱ評分均低于對照組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表4。

表4 對比治療后兩組患者的SOFA評分及APACHE-Ⅱ評分（分，± s）

表4 對比治療后兩組患者的SOFA評分及APACHE-Ⅱ評分（分，± s）

注：*與對照組治療后相比，P＜0.05。

組別 時間 SOFA評分 APACHE-Ⅱ評分試驗組（n=48）治療前 8.71±1.44 16.64±2.78治療后 3.97±0.53* 10.37±1.29*t值 21.402 9.653 P值 ＜0.001 ＜0.001對照組（n=48）治療前 8.79±1.42 16.76±2.71治療后 5.62±1.16 12.29±2.15 t值 11.978 4.947 P值 ＜0.001 ＜0.001

3 討論

膿毒癥的發病機制較為復雜。有研究指出，膿毒癥是一種由病原微生物及其毒素或胞壁產物激活機體的體液應答（激肽、補體及細胞因子等）和細胞應答（巨噬細胞、單核細胞及中性粒細胞等），引起復雜的炎癥反應和免疫調節失衡所導致的炎癥反應綜合征[5]?；颊咴诎l生膿毒癥后可出現機體組織缺氧、缺血，引起細胞代謝紊亂，進而可造成多器官功能障礙。據統計，膿毒癥在全球范圍內的年發病率約為3‰[6]。由膿毒癥致死的人數已超過由胰腺癌、結腸癌、直腸癌等常見惡性腫瘤致死的人數。膿毒性休克是指由膿毒癥引起的休克。目前，臨床上對膿毒性休克患者主要是進行呼吸支持、抗感染、維持血流動力學穩定、預防器官功能衰竭等治療。有研究指出，膿毒性休克的病理基礎為炎癥反應，炎癥反應會導致機體的神經體液系統發生改變，進而可減少機體分泌能夠維持內環境穩定及抑制炎癥反應的腎上腺皮質激素[7]。氫化可的松是一種腎上腺皮質激素類藥物，可抑制膿毒性休克患者體內的炎癥反應，改善其肺功能，逆轉其休克現象[8]。此藥的治療機制是：1）可增強內皮素、血管緊張素及血管加壓素收縮血管的作用，避免患者的血管處于麻痹狀態。2）可減輕肺間質水腫，抑制炎癥反應，維持患者體內炎性因子的平衡狀態。3）可起到免疫調節的作用，改善患者的免疫功能紊亂。有研究指出，用小劑量的氫化可的松治療膿毒性克雖然可改善患者的組織灌注及血流動力學指標，但并不能改善其預后[9-10]。中醫學認為，膿毒性休克屬于“厥證”、“脫證”等范疇，其病機主要為正衰邪盛、毒熱內蘊、瘀血阻滯、腑氣不通等。中醫主張以扶正祛邪、活血化瘀、清熱解毒為主要原則治療此病[11]。參附注射液是一種由黑附片、紅參制成的純中藥制劑。其中黑附片可滋補脾腎、回陽救逆，紅參可復脈固脫、補充元氣。二者合用，可共奏回陽救逆、益氣固脫之功。現代藥理學研究發現，參附注射液具有維持抗炎/促炎平衡及清除細菌內毒素的作用[12]。TNF-α是一種主要由活化的單核/巨噬細胞產生，能殺傷和抑制腫瘤細胞、增強中性粒細胞的吞噬功能、誘導肝細胞合成急性期反應蛋白的一種炎性因子。TNF-α可促使炎性細胞的活化、聚集。IL-1β是一種主要由活化單核-巨噬細胞產生的炎性因子，可參與機體組織的破壞。PCT是一種可對感染性疾病嚴重程度進行評估的新型炎癥標記物。本研究的結果顯示，治療后，試驗組患者血清TNF-α、IL-1β、PCT的水平均低于對照組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。這說明，用參附注射液聯合小劑量的氫化可的松治療膿毒性休克能顯著減輕患者體內的炎癥反應。膿毒性休克患者在發病的早期會出現心律失常、低血壓等心肌損傷的表現，其組織血液灌注不足，易引起多器官功能衰竭[13]。本研究的結果顯示，治療后，試驗組患者的CVP、MAP均高于對照組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。這說明，用參附注射液聯合小劑量的氫化可的松治療膿毒性休克能顯著改善患者的血流動力學指標。究其原因主要是，參附注射液中黑附子所含的去甲烏頭堿能促進心肌的收縮，增加房室的興奮性；人參中的人參皂苷可促進心肌的收縮，擴張血管，改善心臟的泵血功能。CD4+T淋巴細胞/CD8+T淋巴細胞的比值可反映機體細胞的免疫狀態。單核細胞HLA-DR是一種能夠反映嚴重感染狀態下機體免疫應答受抑制狀況的組織相容性Ⅱ類抗原。有研究認為，血液中單核細胞HLA-DR水平的動態變化與膿毒性休克患者的免疫功能存在相關性[14]。本研究的結果顯示，治療后，試驗組患者血清CD4+T淋巴細胞/CD8+T淋巴細胞的比值低于對照組患者，其血清單核細胞HLA-DR的水平高于對照組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。這與寧易平等[15]的研究結果相近。這說明，用參附注射液聯合小劑量的氫化可的松治療膿毒性休克可起到良好的免疫調節作用。

綜上所述，在對膿毒性休克患者進行常規治療的基礎上，用參附注射液聯合小劑量的氫化可的松對其進行治療能顯著減輕其機體的炎癥反應，改善其血流動力學指標及免疫功能，提高其預后質量。