不同血清M型抗PLA2R抗體滴度的IMN患者聯用小劑量潑尼松與他克莫司進行治療的效果

賈海平，王 偉，盧志遠，張國召，何聰芹，張 鑫

（京東譽美中西醫結合腎病醫院，河北 廊坊 065201）

膜性腎病（membranous nephropathy，MN）是一種以腎小球基底膜上皮細胞下免疫復合物沉積伴基底膜彌漫增厚為特征的一組疾病。1997年至2007年，成年原發性腎小球疾病患者中MN患者的占比為15%。2014年，成年原發性腎小球疾病患者中MN患者的占比為30%～40%。MN成為原發性腎小球疾病中發病率增長速度最快的疾病[1]。病因未明的MN被稱為特發性膜性腎病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）[2]。目前，IMN的發生機制及診療策略是臨床上研究的熱門課題。血清M型抗磷脂酶A2受 體（anti-phospholipase A2 receptor，抗PLA2R）抗體的發現是IMN研究的里程碑。血清M型抗PLA2R抗體是目前全球公認的診斷IMN的生物標志物。根據患者血清M型抗PLA2R抗體的水平診斷IMN具有較高的靈敏度和特異度[3]。但大部分學者將研究的重點放在了血清M型抗PLA2R抗體在診斷IMN中的臨床價值上，對INM患者血清M型抗PLA2R抗體滴度的研究相對較少。相關的研究結果顯示，使用糖皮質激素聯合他克莫司治療IMN可獲得良好的效果[4-5]。本文主要是探討不同血清M型抗PLA2R抗體滴度的IMN患者使用小劑量的潑尼松聯合他克莫司進行治療的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本文的研究對象為2015年至2019年期間京東譽美中西醫結合腎病醫院收治的70例IMN患者。研究對象的納入標準為：1）經腎組織活檢被確認患有IMN。2）經6個月的保守治療后24 h尿蛋白定量仍大于3.5 g。3）進行血清M型抗PLA2R抗體檢測的結果呈陽性。4）未使用過糖皮質激素或免疫抑制劑進行治療。5）自愿參與本次研究，對治療的依從性較高，簽署了參與本次研究的知情同意書。研究對象的排除標準為：1）患有肝炎或系統性紅斑狼瘡等疾病引起的繼發性MN。2）糖代謝情況異常。3）肝功能異常。4）處于妊娠期。5）對本次研究中所用的藥物過敏。將血清M型抗PLA2R抗體的滴度超過250 ng/L的35例患者作為高滴度組，將血清M型抗PLA2R抗體的滴度未超過250 ng/L的35例患者作為低滴度組。高滴度組患者中有男性20例，女性15例；其年齡為24～63歲，平均年齡為（41±14）歲；其病程為1～3年，平均病程為（2.0±0.5）年；其血清M型抗PLA2R抗體的平均滴度為（550±291）ng/L。低滴度組患者中有男性21例，女性14例；其年齡為22～62歲，平均年齡為（42±13）歲；其病程為1.2～3年，平均病程為（2.1±0.6）年；其血清M型抗PLA2R抗體的平均滴度為（150±50）ng/L。兩組患者的一般資料相比，P＞0.05。本次研究經該醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

對兩組患者均進行調節血脂、抗凝、降壓及利尿消腫等常規治療。在此基礎上，為兩組患者均使用小劑量的潑尼松聯合他克莫司進行治療，方法是：讓患者每天口服2次他克莫司膠囊，餐前1 h服用。初始劑量為每天0.05 mg/kg。治療10 d后，檢測兩組患者的血藥濃度，合理地調整他克莫司膠囊的用量，將其血藥濃度維持在5～10 ng/mL之間。之后每個月為患者檢測1次血藥濃度，并調整其他克莫司膠囊的用量。同時讓兩組患者均每天口服1次醋酸潑尼松片，每次服0.15 mg/kg。連續用藥8周后逐漸降低醋酸潑尼松片的用量。兩組患者均連續治療6個月。本次研究中所用的他克莫司膠囊由浙江弘盛藥業有限公司生產，批準文號為國藥準字H20084522；醋酸潑尼松片由浙江現琚制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字H33021207。

1.3 觀察指標

治療1個月、3個月、6個月時分別檢測兩組患者的24 h尿蛋白定量、血清白蛋白的水平、血肌酐的水平及血總膽固醇的水平。治療1個月、3個月、6個月時分別判定兩組患者治療的效果，并將其治療的效果分為完全緩解、部分緩解及無效。完全緩解：患者水腫的癥狀基本消失，其腎功能恢復正常，其24 h尿蛋白定量≤0.3 g。部分緩解：患者水腫的癥狀明顯減輕，其腎功能得到改善，其24 h尿蛋白定量＜3.5 g或比治療前降低＞50%，其血清白蛋白的水平＞30 g/L。無效：患者水腫的癥狀未明顯減輕，其腎功能未得到改善，其24 h尿蛋白定量≥3.5 g且比治療前降低≤50%，其血清白蛋白的水平≤30 g/L。總有效率=（完全緩解例數+部分緩解例數）/總例數×100%。

1.4 統計學處理

對本次研究中的數據均采用SPSS 22.0統計軟件進行處理，計量資料用均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗，計數資料用百分比（%）表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前及治療6個月兩組患者各項生化指標的水平

治療前，兩組患者的24 h尿蛋白定量、血清白蛋白的水平、血肌酐的水平及血總膽固醇的水平相比，P＞0.05。治療6個月，低滴度組患者的24 h尿蛋白定量低于高滴度組患者，其血清白蛋白的水平高于高滴度組患者，P＜0.05。治療6個月，兩組患者血肌酐及血總膽固醇的水平相比，P＞0.05。詳見表1。

表1 治療前及治療6個月兩組患者各項生化指標的水平（± s）

表1 治療前及治療6個月兩組患者各項生化指標的水平（± s）

注：#與高滴度組相比，P＞0.05；*與高滴度組相比，P＜0.05。

組別 24 h尿蛋白定量（g） 血清白蛋白（g/L） 血肌酐（μmol/L） 血總膽固醇（mmol/L）治療前 治療6個月 治療前 治療6個月 治療前 治療6個月 治療前 治療6個月低滴度組（n=35） 8.2±0.5# 1.8±0.7* 20.8±1.2# 34.5±0.9* 74.0±14.0# 72.0±18.0 6.9±2.0# 6.8±2.2高滴度組（n=35） 8.3±0.7 3.1±0.5 21.2±1.6 28.2±1.3 78.0±23.0 79.0±19.0 7.5±1.9 7.6±2.1

2.2 治療1個月、3個月及6個月兩組患者的24h尿蛋白定量及血清白蛋白的水平

治療1個月、3個月及6個月，低滴度組患者的24 h尿蛋白定量低于高滴度組患者，其血清白蛋白的水平高于高滴度組患者，P＜0.05。詳見表2。

表2 治療1個月、3個月及6個月兩組患者的24 h尿蛋白定量及血清白蛋白的水平（± s）

表2 治療1個月、3個月及6個月兩組患者的24 h尿蛋白定量及血清白蛋白的水平（± s）

注：*與高滴度組相比，P＜0.05。

組別 24 h尿蛋白定量（g） 血清白蛋白（g/L）治療1個月 治療3個月 治療6個月 治療1個月 治療3個月 治療6個月低滴度組（n=35） 4.6±0.8 3.8±0.7 1.8±0.7 30.2±1.0 32.6±0.9 34.5±0.9高滴度組（n=35） 6.2±0.7* 4.8±0.5* 3.1±0.5* 23.6±1.4* 25.8±0.8* 28.2±1.3*

2.3 治療1個月、3個月及6個月兩組患者治療的效果

治療后1個月、3個月及6個月，低滴度組患者治療的總有效率均高于高滴度組患者，P＜0.05。詳見表3。

表3 治療1個月、3個月及6個月兩組患者治療的效果

3 討論

近年來，IMN患者在原發性腎小球腎炎患者中的占比明顯升高，約占接受腎組織穿刺活檢患者總數的20%[6]。目前臨床上常使用糖皮質激素聯合烷化劑、鈣調神經磷酸酶抑制劑或利妥昔單抗等治療IMN[7]。IMN是一種典型的自身免疫性疾病。相關的研究結果證實，IMN的發生與磷脂酶A2受體（phospholipase A2 receptor，PLA2R）的關系密切。PLA2R是一種I型跨膜受體蛋白。IMN患者進行血清PLA2R和血清M型抗PLA2R抗體檢測的結果均呈陽性。血清M型抗PLA2R抗體是目前臨床上診斷IMN的常用指標[8-9]。董倩蘭等[10]研究的結果顯示，排蛋白尿的癥狀完全緩解或部分緩解的IMN患者，其血清M型抗PLA2AR抗體的陽性率低于排蛋白尿的癥狀未得到緩解的IMN患者。這說明，血清M型抗PLA2AR抗體的水平能反映出IMN患者病情的嚴重程度。他克莫司屬于大環內酯類抗生素，是一種強力的新型免疫抑制劑。該藥可抑制患者體內白介素-2的釋放，抑制T淋巴細胞活化及T輔助細胞依賴B細胞的增生作用[11]。徐佶等[12]使用他克莫司聯合半劑量糖皮質激素對表現為腎病綜合征的IMN患者進行治療，結果獲得了良好的效果。

本次研究中，我們根據IMN患者血清M型抗PLA2R抗體的滴度將其分為高滴度組和低滴度組，并為其均使用小劑量的潑尼松聯合他克莫司進行治療。本次研究的結果顯示，治療6個月，兩組患者治療的總有效率均不低于60.0%。這說明，使用小劑量的潑尼松聯合他克莫司治療IMN的效果顯著。本次研究的結果還顯示，治療后1個月、3個月及6個月，低滴度組患者治療的總有效率均高于高滴度組患者，P＜0.05。這說明，患者治療前血清M型抗PLA2R抗體的滴度與其治療的效果呈負相關。臨床醫生可根據IMN患者治療前血清M型抗PLA2R抗體的滴度判定其預后。需要注意的是，本次研究中有個別患者在治療期間出現血糖水平升高及手震顫等癥狀。因此，臨床醫生在使用小劑量的潑尼松聯合他克莫司治療IMN時應注意觀察患者發生不良反應的情況，提高用藥的安全性。