IL-16聯合GRACE出院評分對老年非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征病人不良心腦血管事件的預測價值

季鵬 孫偉 賈玉卿

非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征(non-ST-segment elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS)是常見的缺血性心臟病，是冠狀動脈內出現完全或不完全閉塞性血栓所導致的綜合征[1]。盡管隨著再灌注時代的到來以及臨床路徑、胸痛中心等規范化治療體系的建立，NSTE-ACS的救治水平有了明顯提升，病人的院內總死亡率有所下降，但依然有部分病人在出院后會發生不良心腦血管事件(major adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCE)，病人的遠期預后依然不容樂觀，如何有效地預測MACCE已成為臨床研究的重點課題[2]。全球急性冠狀動脈事件注冊研究(global registry of acute coronary events，GRACE)評分系統是NSTE-ACS病人入院和出院時進行危險分層評級的預測工具，其中GRACE入院評分主要用于預測病人住院期間的死亡風險，而GRACE出院評分則用于評估病人出院后的預后情況[3]。有研究顯示，GRACE出院評分對急性冠狀動脈綜合征病人2年內的死亡率仍有較高的預測價值[4]。IL-16是IL家族中的一員，其可促進多種炎癥因子的分泌，在冠心病、急性心肌梗死、妊娠高血壓疾病等病人中表達增加，其可能通過促進炎癥反應參與心血管疾病的發生、發展。本研究旨在探討IL-16聯合GRACE出院評分對老年NSTE-ACS病人發生MACCE的預測價值，以期為臨床評估老年NSTE-ACS病人的預后提供參考，現將研究結果整理如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2017年1月至2018年8月期間在我院接受治療的老年NSTE-ACS病人182例。納入標準：(1)所有病人均經臨床確診，診斷標準參考2016年中華醫學會心血管病學分會制定的指南[5]；(2)年齡≥60歲；(3)治療依從性好，出院后按醫囑服藥；(4)有完整的隨訪記錄，且隨訪時間≥12個月；(5)病人及其家屬對本次研究均知情同意。排除標準：(1)既往患有心臟瓣膜病、心肌炎等心臟疾病；(2)合并惡性腫瘤、嚴重器質性疾病、自身免疫性疾病；(3)嚴重感染；(4)院內發生MACCE；(5)院內發生主要出血事件或死亡。本研究已通過醫院倫理委員會審批。

1.2 方法

1.2.1 隨訪及分組方法：所有病人均進行為期12個月的電話隨訪或門診隨訪，若病人在隨訪期間發生全因死亡、支架內血栓、再次血管血運重建、心肌梗死、嚴重心律失常、心力衰竭、腦卒中等MACCE則納入MACCE組(n=38)，未發生MACCE的病人納入無MACCE組(n=144)。

1.2.2 一般資料收集：收集所有病人的性別、年齡、BMI、疾病類型、吸煙史、基礎疾病(糖尿病、高血壓、高脂血癥)等一般資料，并常規檢測N端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、左室舒張末期內徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)和LVEF。

1.2.3 血清IL-16檢測：在入院時抽取所有病人的空腹靜脈血3 mL，離心(3000 r/min)10 min后提取上清液，置于-20 ℃的冰箱中保存待測。采用雙抗夾心ELISA法檢測血清IL-16的水平，酶標儀Biotek Elx800，試劑盒購于上海江萊生物科技有限公司。

1.2.4 GRACE出院評分[6]：在出院前1周內完成GRACE出院評分統計，該評分主要包括年齡、心率、SBP、肌酐4個觀察指標，另外還包括充血性心力衰竭史、住院期間未行經皮冠狀動脈介入術、心肌梗死病史、ST段壓低、心肌損傷標志物升高5項危險因素，分值越高代表病人預后不良的風險越大。

2 結果

2.1 2組病人的相關臨床指標比較 2組病人的性別、BMI、疾病類型、吸煙史、糖尿病、高血壓、高脂血癥、LVEDD比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，MACCE組的年齡、NT-proBNP、IL-16水平及GRACE出院評分均高于無MACCE組，LVEF低于無MACCE組，差異均有統計學意義(P<0.01)。見表1。

表1 2組病人的相關臨床指標比較

2.2 老年NSTE-ACS病人發生MACCE的危險因素分析 以是否發生MACCE為因變量(發生=1，未發生=0)，以單因素分析中有統計學意義的指標為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，除LVEF是保護因素之外，年齡、NT-proBNP、IL-16、GRACE出院評分均為老年NSTE-ACS病人發生MACCE的危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 多因素Logistic回歸分析發生MACCE的危險因素

2.3 IL-16聯合GRACE出院評分對老年NSTE-ACS病人發生MACCE的預測價值分析 ROC曲線分析顯示，IL-16的AUC為0.727(95%CI：0.640～0.814)，GRACE出院評分的AUC為0.781(95%CI:0.706～0.857)，聯合檢測的敏感度和約登指數較單一檢測均有所提升，提示預測價值可進一步提高。見表3。

表3 IL-16聯合GRACE出院評分對MACCE的預測價值分析

3 討論

NSTE-ACS是急性冠脈綜合征的常見類型，病人因斑塊破裂或糜爛所致的急性血栓形成而出現心肌缺血、缺氧，并可引起胸痛、胸悶等癥狀[7]。NSTE-ACS多發于中老年人，近年來隨著我國人口老齡化的到來，其發病率一直居高不下，對病人的生命健康構成巨大威脅，同時給社會帶來了巨大的疾病負擔。國內外各大指南均強調了對NSTE-ACS進行危險分層的重要性，尤其是老年病人，因其身體各方面機能均有所下降，更需格外重視病情的評估，以便盡早做好防范措施。采用GRACE入院評分進行危險分層有利于臨床正確和規范地選擇早期治療策略，而采用GRACE出院評分進行分層則可有效篩選出預后不良的高風險病人，盡早采用相關措施進行干預，進而改善病人的預后[8-9]。然而值得注意的是，盡管GRACE出院評分已綜合考慮了年齡、心率、SBP、肌酐、心肌損傷標志物升高等多個方面的情況，但卻未考慮斑塊的穩定性、血管炎癥反應等影響NSTE-ACS病人預后的重要危險因素。IL-16是重要的炎癥因子，參與了機體的炎癥反應，并可有效促進動脈粥樣硬化的形成和斑塊的破裂[10]。采用炎癥因子IL-16和GRACE出院評分綜合評估NSTE-ACS病人的預后或可在一定程度上提高其預測價值，本研究就此展開探討。

IL-16是CD4的可溶性配體，其可促進成熟的巨噬細胞以及單核細胞分泌IL-1β、TNF-α等炎癥細胞因子。這些炎癥因子可有效促進機體的炎癥反應，促進動脈粥樣硬化的形成、增加斑塊的易損性，同時可導致血管內皮炎癥性損傷，進而增加血栓形成的風險[11]。GRACE出院評分是臨床評估心血管疾病病人預后的重要評分系統，其總分值≤88分為低危，89～118為中危，>118為高危，其中高危病人出院后6個月的死亡風險超過8%，對病人的短期死亡率具有較高的預測價值[12]。本研究結果顯示，MACCE組的IL-16水平、GRACE出院評分均高于無MACCE組，經多因素分析顯示，二者均為老年NSTE-ACS病人發生MACCE的危險因素，提示二者與MACCE的發生風險密切相關。有動物研究證實，IL-16在心衰大鼠模型中呈高表達，且其可通過促進巨噬細胞浸潤和心肌纖維化影響大鼠的疾病進展，而在抑制IL-16表達后這一現象可得到明顯緩解[13]，這說明IL-16可通過多個途徑促進心肌損傷。血管平滑肌細胞遷移是動脈粥樣硬化、支架內再狹窄等血管病變共同的關鍵事件，動脈粥樣硬化是NSTE-ACS的重要病理基礎。Lyea等[14]的研究證實，IL-16可有效促進血管平滑肌細胞遷移，這可能是IL-16水平過高的NSTE-ACS病人預后不良的原因之一。GRACE出院評分綜合考量了年齡、心肌損傷標志物升高等多個方面，本研究結果也顯示，年齡和NT-proBNP水平過高均是老年NSTE-ACS病人發生MACCE的危險因素。因此，GRACE出院評分對MACCE的發生風險也有較好的預測作用。趙雪燕等[4]的研究證實，GRACE出院評分對行藥物洗脫支架置入術治療的病人2年內冠狀動脈血栓事件仍有一定的預測價值。

由上述分析可以得出，IL-16及GRACE出院評分與心血管疾病病人的預后密切相關。本研究ROC曲線分析發現二者對老年NSTE-ACS病人是否發生MACCE均有較好的預測價值。IL-16的AUC為0.727，GRACE出院評分的AUC為0.781，說明GRACE出院評分的預測價值略高于IL-16，但其敏感度較低，且臨床在預測MACCE發生時需要盡可能地篩查出更多的高風險人群。因此，在聯合診斷時采用了可提高敏感度的并聯診斷，結果顯示聯合檢測的敏感度和約登指數較單一檢測均有所提升，其預測價值進一步提高。

綜上所述，IL-16及GRACE出院評分與NSTE-ACS病人的預后密切相關，二者均是病人發生MACCE的危險因素，臨床檢測IL-16與GRACE出院評分可較好地預測NSTE-ACS病人發生MACCE的風險。雖然IL-16與GRACE出院評分聯合檢測有較高的預測價值，但依然存在“漏診”和“誤診”的現象，臨床還需不斷探索，尋找能更有效評估NSTE-ACS病人預后的預測模型。