補心通絡(luò)丸制備工藝的優(yōu)化

張 穎，張夢嬌，宋兆普，康葆閣，孫雪鶴，邵曉婷

（汝州市金庚康復(fù)醫(yī)院，河南 汝州 467500）

補心通絡(luò)丸是汝州市金庚康復(fù)醫(yī)院自制制劑，由丹參、生地黃、天冬、麥冬、玄參、炒酸棗仁、炒柏子仁等13 味中藥組成，功能主治為補心益氣、養(yǎng)血安神，臨床上長期應(yīng)用于治療氣虛血弱、心神失養(yǎng)所致的心悸易驚、氣短乏力、失眠多夢等癥，療效顯著。

中藥制劑的穩(wěn)定性會直接影響其臨床應(yīng)用有效性和安全性，同時也會影響患者健康［1?3］，相關(guān)因素主要包括中藥材來源多樣化［4?5］、制藥設(shè)備與制備工藝的差異性［6?8］、質(zhì)量標準的不完善性［9］等。本實驗旨在優(yōu)化穩(wěn)定可控的補心通絡(luò)丸制備工藝，以期為保證該制劑臨床療效及建立質(zhì)量標準奠定基礎(chǔ)。

1 材料

ZWG?Z 制丸機（甘肅恒躍制藥設(shè)備有限公司）；GD?10B 電烘箱（周口制藥機械廠）；DHS?20A 鹵素水分測定儀（上海箐海儀器有限公司）；YSW?20B 粉碎機（北京燕山正德機械設(shè)備有限公司）；GTS?300 選丸機（甘肅恒躍制藥設(shè)備有限公司）；BY?600 拋光機（泰州市高港區(qū)中創(chuàng)藥機設(shè)備廠）；DXDK40II 自動包裝機（天津市三橋包裝機械有限責(zé)任公司）。丹參、生地黃、天冬、麥冬等飲片均購自于太安堂（亳州）中藥飲片有限公司，經(jīng)汝州市康復(fù)醫(yī)院藥師張夢嬌鑒定為正品，符合2015 年版《中國藥典》 要求。

2 方法與結(jié)果

2.1 補心通絡(luò)丸制備

2.1.1 粉碎 2015 年版《中國藥典》 四部制劑通則0108項下丸劑規(guī)定，供制丸劑用的藥粉應(yīng)為細粉或最細粉，其中細粉是指能全部通過5 號篩，并且能通過6 號篩不少于95%的粉末［10］。因此，本實驗在中藥粉碎機上加裝6 號篩網(wǎng)，將以上13 味中藥稱量后混合粉碎。

2.1.2 混合 將粉碎后的藥粉放入混合器中混合，通過五點取樣法［11］觀察顏色，然后混合至色澤均勻。

2.1.3 制丸 本實驗選擇玉米淀粉作為粘合劑，同時也是填充劑和崩解劑［12］。將淀粉制成淀粉漿后，根據(jù)制劑室生產(chǎn)經(jīng)驗結(jié)合相關(guān)資料，擬定其用量為3%、4%、5%。取藥粉1 000 g，加到淀粉漿中，混合至均勻偏干，記錄淀粉漿加入量，煉制3 次，觀察其成坨、制條、丸劑成型情況，第2、3 次各加入100 g 淀粉漿，觀察其成型情況，同法處理4%、5%淀粉漿，記錄藥粉與淀粉漿的比例。淀粉漿濃度＝ ［淀粉量／（加水量＋淀粉量）］ ×100%。

2.1.4 選丸 采用滾筒選丸機對藥丸進行篩選，剔除不圓、過大或過小者。大小不合格的藥丸重新進行煉制并再次制丸，合格者進一步拋光。

2.1.5 干燥 《中國藥典》 要求，水分不得超過9%。本實驗采用GD?10B 電烘箱，在（60±2）℃下烘干4、8、16 h后測定含水量。

2.1.6 拋光包衣 將干燥后的藥丸置于拋光機中，加入藥粉漿（配方為水50 g、藥粉2 g、淀粉1 g）包衣，以拋光至顏色均勻發(fā)亮為止。

2.1.7 包裝 本產(chǎn)品包裝采用聚乙烯藥品包裝用復(fù)合膜，該材料衛(wèi)生、安全性指標合格，無不良反應(yīng)，具有防潮、防霉變、防撕裂、無異味、耐撞擊、不脫粒等優(yōu)點，阻隔性能良好［13］，適宜作為本藥品包裝材料。

2.2 正交設(shè)計

2.2.1 評價指標測定

2.2.1.1 丸粒圓整度 采取周順等［14］報道的方法，從同一批樣品中隨機選取10 丸，游標卡尺測量最長端與最短端的距離，以其作為其圓整度，取平均值，其差值越小，丸粒越圓。

2.2.1.2 成丸率 按處方比例稱取藥材適量，粉碎，稱定藥粉質(zhì)量，按相關(guān)制粒步驟制丸，干燥后挑選完整的丸粒稱定質(zhì)量，計算成丸率，公式為成丸率＝（成丸粒的丸重／藥粉質(zhì)量）×100%。

2.2.1.3 水分 取干燥后的丸粒，粉碎機粉碎成細粉，放入鹵素水分測定儀中測定含水量。

2.2.2 設(shè)計方案 根據(jù)前期預(yù)實驗和生產(chǎn)經(jīng)驗，選擇影響丸劑質(zhì)量較為顯著的4 個因素，即淀粉漿濃度（A）、藥粉與淀粉漿比例（B）、干燥時間（C）、干燥時間（D），以丸粒圓整度、成丸率、水分為評價指標，正交設(shè)計優(yōu)化制備工藝，因素水平見表1，結(jié)果見表2。

表1 因素水平

表2 試驗設(shè)計與結(jié)果

表3 顯示，影響丸粒質(zhì)量的因素相互交叉，但存在共性，對于干燥時間而言，以3 種指標評價時均以C3為優(yōu)，即干燥時間為16 h；對于淀粉漿濃度、藥粉與淀粉漿比例、煉制時間而言，以3 種指標評價時總有2 種是相同的，綜合考慮，確定為A3、B2、D2，即淀粉漿濃度、藥粉與淀粉漿比例、煉制時間分別為5%、5 ∶2、10 min。綜上所述，最優(yōu)工藝為淀粉漿濃度5%、藥粉與淀粉漿比例為5 ∶2、干燥時間16 h、煉制時間為10 min。

表3 各評價指標的因素主次順序及優(yōu)化水平

2.2.3 驗證試驗 按“2.2.2”項下優(yōu)化工藝制備3 批丸劑，進行驗證試驗，結(jié)果見表4。由此可知，該工藝穩(wěn)定合理，可操作性強，而且所得丸劑外形圓整、色澤均勻，成丸率高達93%以上，水分符合相關(guān)規(guī)定。

表4 驗證試驗結(jié)果（n＝3）

3 討論

丸劑為中藥傳統(tǒng)劑型，最早出現(xiàn)于《五十二病方》，在2015 年版《中國藥典》 中收載約300 種，占29%左右，表明它在臨床中的重大作用。因此，關(guān)注中藥丸劑的生產(chǎn)、質(zhì)量標準仍占主導(dǎo)地位。

本實驗采用正交試驗優(yōu)化補心通絡(luò)丸制備工藝，大大節(jié)省了時間和成本，解決了之前憑經(jīng)驗生產(chǎn)導(dǎo)致該制劑質(zhì)量參差不齊的情況。另外，評價中藥丸劑質(zhì)量的另1 個重要指標是溶散時限，但本實驗未對其進行考察，這是因為前期發(fā)現(xiàn)每1 批補心通絡(luò)丸的溶散時限都在120 min 以內(nèi)，可滿足2015 年版《中國藥典》 要求，故選擇圓整度、成丸率、水分作為指標。