多烯磷脂酰膽堿聯合腺苷蛋氨酸治療妊娠期肝內膽汁淤積癥的臨床效果

陳春艷

廣東省珠海市婦幼保健院檸溪院區產一區，廣東珠海 519000

妊娠期肝內膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）系妊娠中晚期特有并發癥，主要臨床癥狀表現為黃疸、皮膚瘙癢、膽汁酸與肝酶異常等[1-2]，臨床癥狀及生化異常在產后恢復正常[3]。既往認為ICP孕婦預后與正常孕婦無明顯差異，但近年來發現，ICP不但會增加孕婦并發妊娠期糖尿病及子癇前期，還會對胎兒造成影響導致如宮內猝死、胎兒窘迫、新生兒窒息等[4-5]。因此，ICP 的臨床治療顯得尤為重要，熊去氧膽酸為當前治療ICP 的常用藥物，腺苷蛋氨酸為生物活性物質，二者在ICP 臨床治療中配伍機制還有待深入研究。本研究選取珠海市婦幼保健院檸溪院區收治的93 例ICP 患者，對其中47 例采用多烯磷脂酰膽堿聯合腺苷蛋氨酸治療，探究兩種藥物聯合治療ICP 的有效性并與僅服用熊去氧膽酸片的對照組比較，旨在為臨床治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年7月—2020年7月珠海市婦幼保健院檸溪院區收治的93 例ICP 患者為研究對象，按照隨機信封法分為對照組（n=46）與觀察組（n=47）。對照組中，平均年齡（27.36±3.52）歲；平均孕次（1.28±0.12）次；平均孕齡（30.78±3.29）周；平均體重指數（23.31±0.25）kg/m2。觀察組中，平均年齡（27.94±3.69）歲；平均孕次（1.25±0.10）次；平均孕齡（30.57±3.23）周；平均體重指數（23.49±0.29）kg/m2。兩組的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，本研究經醫院醫學倫理委員會批準。納入標準：①符合《妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南（2015）》[6]中ICP 診斷標準；②患者空腹檢測總膽汁酸（total bile acid，TBA）呈上升狀態或TBA 水平正常，但存在其他原因無法解釋的肝功能異常；③患者及家屬知情同意且簽署紙質知情同意書。排除標準：①其他原因或疾病導致的黃疸、皮膚瘙癢；②合并結石、慢性肝炎等疾病；③孕齡≥37周；④入院時胎動頻繁、減少、消失，羊水過少；⑤妊娠合并癥：妊娠期高血壓、糖尿病等。

1.2 方法

對照組采用熊去氧膽酸片（Losan Pharma GmbH，國藥準字H20181059，規格：250mg/片，生產批號：L19251A）治療，250 mg，口服，2 次/d。觀察組采用多烯磷脂酰膽堿（成都天臺山制藥有限公司，國藥準字H20057684，規格：5 mL∶232.5 mg，生產批號：21200320）15 mL+5%葡萄糖注射液250 mL，靜滴，1 次/d；腺苷蛋氨酸（意大利雅培Abbott S.p.A.，注冊證號X20000471，規格：500 mg）1.0 g+5%葡萄糖注射液250 mL，靜滴，1 次/d。兩組療程：7 d 為1 個療程，連續2 個療程。

1.3 觀察指標及評價標準

采用日立自動生化分析儀（株式會社日立高新技術，7600 型）檢測兩組患者治療前后谷草轉氨酶（aspartic transaminase，AST）、谷丙轉氨酶（alanine transaminase，ALT）、TBA、總膽紅素（total bilirubin，TBil）變化情況，比較兩組妊娠結局：胎兒窘迫、羊水糞染、早產，比較兩組新生兒結局：新生兒窒息及新生兒Apgar 評分[7]（滿分10 分，8～10 分為正常新生兒，4～7 分考慮患有輕度窒息，＜4 分考慮患有重度窒息。新生兒Apgar評分越高，代表新生兒狀態越好）。

1.4 統計學方法

采用SPSS 23.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后肝功能指標的比較

治療前兩組的AST、ALT、TBA、TBil 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05），治療后兩組的AST、ALT、TBA、TBil 水平均低于治療前，且觀察組的AST、ALT、TBA、TBil 水平均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組治療前后肝功能指標的比較（±s）

表1 兩組治療前后肝功能指標的比較（±s）

組別AST（U/L）ALT（U/L）TBA（μmol/L）TBil（μmol/L）對照組（n=46）治療前治療后t 值P 值觀察組（n=47）治療前治療后t 值P 值109.44±25.63 68.72±14.94 9.309<0.001 124.82±33.74 80.47±22.52 7.415<0.001 37.94±8.86 19.25±6.47 11.554<0.001 45.81±6.55 34.17±7.64 7.845<0.001 t 兩組治療前比較值P 兩組治療前比較值t 兩組治療后比較值P 兩組治療后比較值108.56±30.27 44.73±12.82 13.312<0.001 0.151 0.880 8.316<0.001 126.17±35.49 56.78±14.29 11.251<0.001 0.188 0.851 6.071<0.001 37.58±9.42 14.31±2.47 14.143<0.001 0.190 0.845 4.884<0.001 43.92±5.87 24.18±6.35 10.431<0.001 1.466 0.146 6.864<0.001

2.2 兩組妊娠結局的比較

觀察組的胎兒窘迫、羊水糞染、早產發生率均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組妊娠結局的比較[n（%）]

2.3 兩組新生兒結局的比較

觀察組的新生兒窒息發生率低于對照組，新生兒Apgar 評分高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組新生兒結局的比較

3 討論

ICP 為妊娠期特定并發癥，在我國發病率為2.3%～6.0%[8]，既往認為ICP 預后良好，但研究顯示，高TBA水平會對心肌細胞造成損傷，誘發心律失常，如果這些潛在的危險因素作用于胎兒，則可能導致胎兒致命性心律失常、心臟驟停甚至胎兒死亡[9]；此外，高TBA水平會增加胎盤絨毛膜靜脈縮血管作用，從而增加胎兒宮腔內死亡、胎兒窘迫、新生兒窒息等不良事件的發生風險[10-11]。

ICP 治療的目的為降低血清TBA 水平，改善患者肝功能，恢復正常生理孕齡，改善妊娠結局。熊去氧膽酸為當前治療ICP 常用藥物，膽汁酸毒性的大小是由其疏水性大小而決定的，其順序為石膽酸＞脫氧膽酸＞鵝脫氧膽酸＞膽酸＞熊去氧膽酸。熊去氧膽酸參與ICP治療的作用機制有[12-15]：①替代有毒的疏水性膽汁酸，增加親水性；②刺激內源性膽汁酸的分泌，降低血液中膽汁酸濃度；③幫助恢復胎盤滋養細胞膽汁酸恢復正常轉運，抑制TBA 吸收；④抗細胞凋亡與氧化應激反應；⑤調節機體免疫功能，且具有一定抗炎作用。然而應用多烯磷脂酰膽堿聯合腺苷蛋氨酸治療效果更為顯著。本研究結果顯示，治療后兩組的AST、ALT、TBA、TBil 水平均低于治療前，且觀察組的AST、ALT、TBA、TBil 水平低于對照組，觀察組的胎兒窘迫、羊水糞染、早產、新生兒窒息發生率均低于對照組，新生兒Apgar 評分高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。提示多烯磷脂酰膽堿聯合腺苷蛋氨酸治療ICP 可有效降低AST、ALT、TBA、TBil 水平，改善妊娠結局。多烯磷脂酰膽堿主要成分為二亞油酰磷脂酰膽堿，進入人體后可替換內源性磷脂，從而起到修復受損肝細胞膜的效果，進而增加膜流動性，調節膜結合酶系統活性，減少自由基，增加過氧化氫酶、谷胱甘肽還原酶等活性，加強肝臟排毒功能[16]。腺苷蛋氨酸為生物活性物質，可經質膜磷脂甲基化對茶酚雌激素與肝臟細胞膜的流動性產生調節作用，抑制雌激素對膽鹽成分的影響，恢復肝酶活性；此外，腺苷蛋氨酸還可經巰基反應對肝臟解毒時產生的巰化產物合成起到促進作用，從而調節膽汁酸代謝系統解毒功能，減少自由基，起到降肝酶、退黃、促進肝細胞再生等作用[17]。

綜上所述，多烯磷脂酰膽堿聯合腺苷蛋氨酸治療ICP 可有效降低AST、ALT、TBA、TBil 水平，改善妊娠結局。