達格列凈和利格列汀治療超重或肥胖2型糖尿病伴微量白蛋白尿患者的效果比較

楊錫儀 周 全 黃紹鵬 伍榮華

廣東省佛山市南海區第七人民醫院內分泌科，廣東佛山 528226

超重或肥胖2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者若不積極采取治療易并發糖尿病腎病。以往臨床常口服二甲雙胍降血糖，但超重及肥胖T2DM伴尿微量白蛋白患者應用二甲雙胍降血糖效果欠佳，且持續損傷腎功能[1]。因此，尋找能同時降糖和保護腎臟的藥物具有重大的意義。利格列汀通過依賴葡萄糖刺激胰島素濃度的升高[2]，達格列凈通過抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，是新型口服降糖藥物[3]，兩者在T2DM患者中的研究較少，本研究比較達格列凈和利格列汀用于治療超重或肥胖T2DM 伴微量白蛋白尿患者的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年4月—2020年4月在廣東省佛山市南海區第七人民醫院診斷為超重或肥胖T2DM 伴微量白蛋白尿的58 例患者作為研究對象，按照隨機數字表法將其分為達格列凈組和利格列汀組，每組各29 例。利格列汀組中，男15 例，女14 例；年齡41～62歲，平均（50.61±7.25）歲；病程8～14年，平均（11.31±2.34）年；體重指數（body mass index，BMI）24～26 kg/m2，平均（25.02±0.75）kg/m2。達格列凈組中，男17 例，女12例；年齡42～63 歲，平均（51.22±7.69）歲；病程8～14年，平均（11.03±2.57）年；BMI 24～26 kg/m2，平均（25.82±0.85）kg/m2。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準。患者及家屬知曉本試驗內容，并簽定知情同意書。納入標準：①患者年齡>18 歲，符合《中國2 型糖尿病防治指南（2017年版）》中的診斷標準[4]；②患者以往服用降糖藥物2 個月以上，但血糖未得到有效控制；③患者入組前未服用降壓藥和抗甲狀腺激素的藥物。排除標準：①合并泌尿系統感染或結石患者；②泌尿系癌變者。

1.2 方法

兩組患者均接受適合糖尿病健康教育，采用適合糖尿病患者的飲食，服用二甲雙胍進行降糖治療。先服用二甲雙胍（河北天成藥業股份有限公司；規格：0.25 g/片；生產批號：72007162）15 d，每天早晚各1次，每次1 片。利格列汀組患者口服二甲雙胍15 d 后，每天早晨口服5 mg 利格列汀（上海勃林格殷格翰藥業；規格：5 mg/片；生產批號：AB2140A）。達格列凈組患者口服二甲雙胍15 d 后，每天早晨口服10 mg 達格列凈（Astra Zeneca；規格：10 mg/片；生產批號：MC3230）。兩組患者均連續治療6 個月。

1.3 觀察指標及評價標準

比較兩組患者的血糖相關指標、胰島素抵抗指數、腎功能相關指標及不良反應。①血糖相關指標：用鄰甲苯胺法（三諾EA-12 血糖儀）測定患者治療前后的空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、餐后2 h 血糖（2 h postprandial glucose，2 h PG）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，GHb）。②胰島素抵抗指數：采用sysmex BX3010 生化分析儀測定患者治療前后的空腹胰島素和FPG，將兩個值相乘再除以22.5 得到的數值，數值>2.69 則為胰島素抵抗。③腎功能相關指標：用全自動尿液分析儀（邁瑞UA-600）測定患者治療前后的尿微量白蛋白（urinary microalbumin，UAlb）、尿白蛋白/肌酐比值（urine albumin/creatinine ratio，UACR），用酶法（邁克AU-5421）測定血清肌酐濃度（serum creatinine，SCr）。④不良反應：包括夜間低血糖、惡心/嘔吐、腹瀉、尿路感染。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，兩組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后血糖相關指標的比較

治療前，兩組患者的FPG、2 h PG、GHb 比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組患者的FPG、2 h PG、GHb 均低于治療前，且達格列凈組患者的FPG、2 h PG、GHb 均低于利格列汀組，差異有統計學意義（P<0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療前后血糖相關指標的比較（±s）

表1 兩組患者治療前后血糖相關指標的比較（±s）

與本組治療前比較，aP<0.05

組別FPG（mmol/L）治療前治療后2 h PG（mmol/L）治療前治療后GHb（%）治療前治療后利格列汀組（n=29）達格列凈組（n=29）t 值P 值8.63±1.21 8.51±1.34 0.358 0.722 6.88±1.01a 6.23±1.12a 2.321 0.024 13.79±3.65 13.64±3.47 0.160 0.873 8.25±2.17a 7.06±2.06a 2.142 0.037 9.33±1.05 9.24±1.21 0.303 0.763 8.07±0.91a 7.25±0.83a 3.585 0.001

2.2 兩組患者治療前后胰島素抵抗指數的比較

治療前，兩組患者的胰島素抵抗指數比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組患者的胰島素抵抗指數低于治療前，且達格列凈組患者的胰島素抵抗指數低于利格列汀組，差異有統計學意義（P<0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后胰島素抵抗指數的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后胰島素抵抗指數的比較（±s）

與本組治療前比較，aP<0.05

組別治療前治療后利格列汀組（n=29）達格列凈組（n=29）t 值P 值3.91±1.08 3.87±1.03 0.144 0.886 1.68±0.32a 1.51±0.27a 2.187 0.033

2.3 兩組患者治療前后腎功相關指標的比較

治療前，兩組患者的UAlb、UACR、SCr 比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組患者的UAlb、UACR、SCr 均低于治療前，且達格列凈組患者的UAlb、UACR、SCr 均低于利格列汀組，差異有統計學意義（P<0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前后腎功相關指標的比較（±s）

表3 兩組患者治療前后腎功相關指標的比較（±s）

與本組治療前比較，aP<0.05

組別UAlb（mg/L）治療前治療后UACR（mg/g）治療前治療后SCr（μmol/L）治療前治療后利格列汀組（n=29）達格列凈組（n=29）t 值P 值120.35±12.36 116.68±12.28 1.134 0.262 64.56±8.37a 40.32±7.92a 11.328<0.001 186.32±16.15 188.37±15.84 0.488 0.627 143.12±12.23a 118.14±11.48a 8.020<0.001 76.49±12.16 75.78±12.34 0.221 0.826 71.11±10.17a 65.15±10.62a 2.183 0.033

2.4 兩組患者不良反應發生情況的比較

兩組患者的不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表4）。

表4 兩組患者不良反應發生情況的比較[n（%）]

3 討論

超重或肥胖T2DM 患者的糖代謝紊亂導致患者腎損傷，腎功能異常早期尿中伴隨微量白蛋白，發展到后期常為難以治療的糖尿病腎病[5]。臨床常用傳統降糖藥物二甲雙胍，但其口服吸收利用率低，且容易發生低血糖，也忽略了T2DM 對腎臟的影響。因此尋找能有效降糖且能改善腎功能的藥物具有重大的意義。利格列汀是胰島素依賴性降糖藥，通過促進腸分泌胰島素來降低血糖；達格列凈是非胰島素依賴性降糖藥，通過抑制近端腎小管對葡萄糖的重吸收增加葡萄糖的排泄[6-7]。上述兩種藥物應用與超重或肥胖T2DM 伴微量白蛋白尿患者的研究較少，可能會提高治療T2DM 的臨床療效，基于此，本研究比較上述兩種藥物應用于超重或肥胖T2DM 伴微量白蛋白尿患者的臨床效果。

二甲雙胍可減少肝糖的生成與輸出，并促進組織利用葡萄糖[8]。利格列汀可抑制胰高血糖素樣肽-1 的分解并增強其內源性活性，同時降低血液中胰高血糖素的濃度，促進外周組織利用葡萄糖[9]，有引起低血糖的風險。達格列凈是鈉-葡萄糖協同轉運蛋白（sodium glucose cotransporter，SGLT2）的抑制劑，通過抑制SGLT2 抑制腎臟對原尿中葡萄糖的重吸收，并促進葡萄糖從尿排出[10]，上述藥物聯合治療可改善超重或肥胖T2DM 伴微量白蛋白尿患者腎臟的糖代謝紊亂。

患者的FPG、2 h PG、胰島素抵抗指數（<2.69 為正常）反映胰島素分泌情況和敏感程度，GHb 反映血糖控制情況[11]。本研究結果顯示，治療后，兩組患者的FPG、2 h PG、GHb 均低于治療前，且達格列凈組患者的FPG、2 h PG、GHb 均低于利格列汀組，差異有統計學意義（P<0.05）；治療后，兩組患者的胰島素抵抗指數低于治療前，且達格列凈組患者的胰島素抵抗指數低于利格列汀組，差異有統計學意義（P<0.05），提示達格列凈相較于利格列汀，可有效改善超重或肥胖T2DM 伴微白蛋白尿患者的血糖水平和胰島素抵抗現象，達格列凈不通過胰島素來降低血糖，其選擇性抑制SGLT2，阻斷腎近曲小管對葡萄糖的重吸收入血液[12]，并增強外周組織對葡萄糖的利用，機體血糖水平恢復正常后，降低機體代償性分泌胰島素，有效降低血糖的同時可抑制腎對血糖的吸收，減少腎損害。胰島素水平較低的患者胰島素敏感性較高，減少胰島素抵抗的現象[13-14]。與二甲雙胍合用，可強效控制血糖升高，穩定患者的病情。

超重或肥胖T2DM 伴微白蛋白尿患者尿中UAlb、SCr、UACR 升高代表腎臟受損[15]，本研究結果顯示，治療后，兩組患者的UAlb、UACR、SCr 均低于治療前，且達格列凈組患者的UAlb、UACR、SCr 均低于利格列汀組，差異有統計學意義（P<0.05），提示達格列凈相較于利格列汀可有效改善超重或肥胖T2DM 伴微白蛋白尿患者的腎功能，達格列凈可減少近端腎小管對葡萄糖的重吸收，同時減少了Na+、Cl-的吸收，提高了遠曲小管中Na+、Cl-的濃度，可調節腎小球對Na+、Cl-的容量，將Na+、Cl-收縮進腎小球動脈，降低腎小球壓力，減少血液或組織液的量[16]，從而降低腎小球壓力，起到保護腎臟的作用。

本研究結果還顯示，兩組患者的不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），提示達格列凈相較于利格列汀不會增加不良反應發生風險。利格列汀經胃腸排泄，通過升高胰島素的濃度來降低血糖，所以可能會引起腹瀉、惡心/嘔吐、夜間低血糖等不良反應。達格列凈通過抑制腎對葡萄糖的重吸收，導致尿液中葡萄糖濃度較高，有利于細菌增殖，引起泌尿生殖道的感染[17-20]。兩組患者的不良反應總發生率無統計學意義，可能與本研究的樣本量較少有關，此研究結果與范曉霞等[21]的研究一致。

綜上所述，與利格列汀相比，達格列凈可有效改善超重或肥胖T2DM 伴微白蛋白尿患者的血糖，降低其胰島素抵抗指數，改善其腎功能，且不良反應較少。