氨磷汀保留灌腸在預(yù)防前列腺癌放療患者腸道毒性中的應(yīng)用

黃定鳳 楊潔 宋愛梅

(湖北省腫瘤醫(yī)院，湖北 武漢 430079)

前列腺癌是歐美男性最常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤之一。近年來，由于生活方式的改變、加上人口老齡化，我國前列腺癌的發(fā)病率、死亡率及疾病負(fù)擔(dān)明顯增加[1]。放射治療是前列腺癌根治性治療手段之一，對于局限期前列腺癌和局部進展期前列腺癌均可達(dá)到根治性效果[2-3]。調(diào)強放療(Intensity modulated radiation therapy，IMRT)技術(shù)雖然實現(xiàn)了更精準(zhǔn)的照射，但仍無法避免靶器官周圍正常組織接受的低劑量照射[4-5]。其中腸道是前列腺癌放療不可避免的受照射器官之一，由于腸道黏膜有一定的放射敏感性，放療時常造成黏膜損傷，從而引發(fā)放射性直腸黏膜炎[6]，其發(fā)生率可高達(dá)75%[7]。由于在放療早期腸黏膜細(xì)胞增生受到抑制，小動脈受損、閉塞引起腸壁缺血糜爛，造成腸蠕動增強及腸痙攣，引起便血、便急、便頻、腹瀉、黏液糞便、里急后重和肛門疼痛等多種臨床癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[8]，甚至導(dǎo)致患者治療中斷而影響患者治療效果。目前研究多為癥狀出現(xiàn)后的對癥治療，保留灌腸是治療手段之一，藥物多為黏膜保護劑、類固醇類、消炎類藥物及中藥制劑等[9-10]，少有細(xì)胞保護劑保留灌腸對放射性直腸炎進行預(yù)防性使用。氨磷汀是首個被國際權(quán)威機構(gòu)認(rèn)可的廣譜細(xì)胞保護劑，也是唯一應(yīng)用于臨床的腫瘤放射治療保護劑[11-13]，對腫瘤放射治療不良反應(yīng)的預(yù)防和治療均為靜脈用藥，副作用較大[14-15]，目前，大家在探索更方便更安全、患者更愿意接受的給藥途徑。鑒此，我科對30例前列腺癌調(diào)強放療患者進行氨磷汀保留灌腸，能預(yù)防放射性直腸炎的發(fā)生及降低其嚴(yán)重程度，幫助患者順利完成治療，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2017年12月-2020年12月于我院接受根治性放療的51例前列腺癌患者，按住院先后順序分為2組，其中30例接受氨磷汀保留灌腸(觀察組)，21例接受常規(guī)放療護理(對照組)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥25歲，均經(jīng)MRI影像學(xué)及病理活檢確診。(2)治療前均行常規(guī)全身體檢、腹部B超、盆腔CT、全身骨ECT及胸腹部CT。(3)Karnofsky行為表現(xiàn)量表(KPS)評分均≥70分。(4)為首次接受調(diào)強放射治療的前列腺癌患者。(5)愿意合作。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腸結(jié)核、潰瘍性直腸炎等腸道慢性疾病。(2)患有精神癥狀或精神疾病。(3)嚴(yán)重的心肺疾病或糖尿病患者。(4)轉(zhuǎn)移性患者。本研究由醫(yī)院藥學(xué)委員會和倫理委員會進行審核(編號：LLHBCHLW-015)，所有患者及家屬均給予知情同意并簽署知情同意書。兩組患者年齡分布、照射靶區(qū)、Gleason評分、前列腺特異性抗原(PSA)及放射劑量分布及體積比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 2組患者一般資料比較 例(%)

1.2方法

1.2.1放射治療方案 前列腺癌治療前，醫(yī)師會根據(jù)患者血清PSA濃度、腫瘤分級和臨床分期進行危險度分析，判斷腫瘤的預(yù)后，以確定臨床治療方案。所有患者均行計算機斷層模擬定位，掃描層厚3 mm。淋巴結(jié)和精囊受累以磁共振和CT檢查為基礎(chǔ)判斷，前列腺及精囊腺采用6 MV X線照射74～78 Gy，分次量均為2 Gy，5次/周。盆腔淋巴結(jié)引流區(qū)采用6 MV X線照射48～50 Gy，分次量均為1.8～2.0 Gy， 5次/周。直腸受到70 Gy照射的體積小于20%，小腸及結(jié)腸劑量限值為V50<1 cc。

1.2.2對照組 患者在放療期間行常規(guī)放療護理及健康指導(dǎo)，主要包括：尊重患者隱私、介紹疾病相關(guān)知識及治療流程，消除顧慮，增強戰(zhàn)勝疾病的信心；指導(dǎo)患者避免高脂肪飲食，保持會陰部清潔干燥，穿寬松柔軟全棉內(nèi)衣褲，避免摩擦及刺激；教會患者放療體位擺放及配合要點， CT定位前40 min排空膀胱，然后飲水500～1 000 mL以充盈膀胱，放療時盡量保證膀胱和直腸狀態(tài)與定位時一致；放療前指導(dǎo)患者進行呼吸訓(xùn)練，以避免放療時靶區(qū)移位，確保放療部位劑量的準(zhǔn)確性，放療后至少靜臥30～60 min以減輕放射反應(yīng)；責(zé)任護士每日觀察及評估，發(fā)現(xiàn)放療并發(fā)癥，及時給予干預(yù)。

1.2.3觀察組

1.2.3.1護士培訓(xùn) 為避免研究誤差，本研究小組組長制定培訓(xùn)計劃，對科室全體責(zé)任護士進行標(biāo)準(zhǔn)化培訓(xùn)，該培訓(xùn)在本方案正式實施前1個月進行，共8個學(xué)時，培訓(xùn)內(nèi)容：放射性直腸炎的分級標(biāo)準(zhǔn)及評價方法，氨磷汀灌腸液配置方法、保留灌腸規(guī)范化操作，患者灌腸后體位指導(dǎo)方法。培訓(xùn)后考核合格者方能單獨實施該項操作。

1.2.3.2氨磷汀保留灌腸 觀察組患者每次放療前40 min排空大小便后進行氨磷汀(開封明仁藥業(yè)有限公司，產(chǎn)品批號：0420040302)保留灌腸40 min，放療前排空。藥物配置方法：0.9%氯化鈉注射液125 mL+0.2 g氨磷汀；選擇16號一次性導(dǎo)尿管替代肛管；溶液溫度為38°C，灌腸前協(xié)助患者取左側(cè)臥位，臀部抬高約10 cm，將16號一次性導(dǎo)尿管前端涂無菌石蠟油，輕輕插入肛門15～20 cm，緩慢推入灌腸液，囑患者每10 min更換臥位：左側(cè)臥位、右側(cè)臥位、平臥位，再保持俯臥位10 min。使藥液充分保留40 min，排空后進行放射治療[16]。

1.3評價指標(biāo)

1.3.1放射性直腸炎情況 采用常見不良反應(yīng)通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(Common terminology criteria for adverseevents，CTCAE)4．0版[17]對放射性直腸炎進行評級。1級:不用臨床干預(yù)的直腸不適。2級:癥狀(直腸不適、血便/黏液便)，需要藥物治療，影響工具性日常生活。3級:癥狀嚴(yán)重，影響日常生活。4級:危及生命，需緊急干預(yù)。5級:死亡。患者入院時進行初步評價，從患者放療開始，于每日晨間查房時進行相應(yīng)的評定記錄，放療后2個月進行臨床檢查及療效評價。

1.3.2腫瘤治療療效 按照改良實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST1.1)對實體腫瘤的局部療效進行評判，分為：(1)完全緩解(Complete remission,CR)。所有目標(biāo)病灶消失，無新增病灶。(2)部分緩解(Partial remission,PR)。目標(biāo)病灶最長徑之和與基線狀態(tài)比較，至少減少30%。(3)進展(Progressive disease,PD)。增加≥20%，或病灶直徑總和絕對值增加至少5 mm，出現(xiàn)一個或多個新病灶。(4)穩(wěn)定(Stable disease,SD)。即非PR/PD。總有效率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。結(jié)果由2名放射科主任醫(yī)師獨立閱片評價，如果意見有分歧時，予集體閱片并達(dá)成共識。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 所有的數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行分析處理，計數(shù)資料以百分率(%)表示，采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.12組患者放射性直腸炎發(fā)生情況及腫瘤治療近期療效比較 見表2。

表2 2組患者放射性直腸炎發(fā)生情況及腫瘤治療近期療效比較 例

3 討論

3.1氨磷汀保留灌腸能有效預(yù)防放射性直腸黏膜炎的發(fā)生 我科在醫(yī)院藥事委員會的指導(dǎo)下，將氨磷汀運用于保留灌腸，結(jié)果顯示：觀察組患者(43.33%)放射性直腸炎發(fā)生率明顯低于對照組(66.67%)，觀察組患者放射性直腸黏膜炎主要集中在1級，無2級和3級放射性直腸黏膜炎發(fā)生，而對照組有4例發(fā)生2級放射性直腸黏膜炎，有1例發(fā)生3級放射性直腸黏膜炎。氨磷汀保留灌腸對于放射性直腸黏膜炎的預(yù)防顯示出了較好的治療效果及可耐受的不良反應(yīng)，與相關(guān)研究[18]結(jié)果一致。研究[19]表明，腸道即使在病理狀態(tài)下也具有很強的吸收液體的能力，因其具有豐富的動脈、靜脈和淋巴叢，供血充足。采用氨磷汀保留灌腸能使細(xì)胞保護劑直達(dá)易產(chǎn)生病變的部位，形成有效保護膜,有利于發(fā)揮最大療效而降低不良反應(yīng)。對照組患者，在腸炎發(fā)生后，給予氨磷汀保留灌腸1周后好轉(zhuǎn)，未影響正常治療進程。因此，對于經(jīng)評估后易發(fā)生腸道粘膜炎和有相關(guān)危險因素的前列腺癌放療患者，建議放療前排空大小便后進行氨磷汀保留灌腸以預(yù)防放射性直腸炎的發(fā)生。

3.2氨磷汀保留灌腸不影響前列腺癌放療患者放射治療療效 研究結(jié)果顯示，2組患者腫瘤治療近期療效比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。氨磷汀作為放、化療時的細(xì)胞保護劑廣泛應(yīng)用于臨床，其可以有效降低放射性直腸黏膜炎的發(fā)生率及發(fā)生程度，提高放射治療耐受性，同時也是安全的保護劑，不會保護腫瘤組織，影響治療效果[20-21]。目前主要采用靜脈滴注及皮下注射2種方式，氨磷汀靜脈滴注可出現(xiàn)血壓降低、惡心嘔吐、腹脹、頭暈乏力、胸悶、低鈣性手足搐搦等不良反應(yīng)，低血壓發(fā)生率約占57%[22]。本研究中，患者在使用氨磷汀保留灌腸治療過程中均未出現(xiàn)明顯的惡心、嘔吐、低血壓、皮疹等氨磷汀相關(guān)不良反應(yīng)，有2例患者偶有乏力癥狀，但經(jīng)臥床休息后好轉(zhuǎn)。說明氨磷汀保留灌腸在保護腸道黏膜，降低前列腺癌患者調(diào)強放療所致腸道毒性的同時，并不影響患者放射治療效果，可以進行臨床推廣。

3.3保留灌腸可以作為降低前列腺癌放療患者腸道毒性的給藥途徑 有研究者[23]認(rèn)為，皮下注射氨磷汀在減輕急、慢性口干，減少黏膜炎發(fā)生率及提高患者受益調(diào)查分?jǐn)?shù)等方面均優(yōu)于靜脈滴注或與其療效相近，但藥物本身的不良反應(yīng)如惡心、嘔吐、低血壓發(fā)生率低于靜脈滴注,并強調(diào)氨磷汀的吸收及轉(zhuǎn)化為活性形式并非依賴于血漿藥物動力學(xué)，但血液的低濃度卻可使氨磷汀的不良反應(yīng)降低，反復(fù)靜脈穿刺也會給患者帶來極大不便，使治療很難持續(xù)。本研究采用保留灌腸的用藥形式，其局部藥物濃度高、不良反應(yīng)少、療效好，且在保留灌腸過程中掌握好適宜的溫度、深度、速度、壓力、量等技巧，便于長期應(yīng)用和提高患者的依從性。因此，建議未來研究者探索更方便更安全、患者更愿意接受的給藥途徑。

綜上所述，經(jīng)過我們的臨床觀察，運用氨磷汀保留灌腸在對前列腺癌容積調(diào)強放療患者的腸道方面具有明顯的保護作用，可有效降低腸道毒性，且易于操作，時間短，對患者傷害小，患者依從性好，無不良反應(yīng)。同時，本研究也存在一定的局限性。首先，這是一項回顧性研究，其結(jié)果可能受到偏倚的影響。其次，樣本量少也會對統(tǒng)計造成影響。需要進一步的大樣本前瞻性研究才能得出明確的結(jié)論。