血清SPARC和RBP-4在老年高血壓患者中的表達及臨床意義

李 娜，張 巖，賈 營，劉 穎，謝琳琳

截至2017年底，我國共有65歲以上老年人15 831萬人，占人口總數11.4%[1]，標志著我國已經進入老齡化社會。在老年人群中，超過50%患有高血壓[2]。高血壓是造成老年人心、腦和腎血管并發癥的主要因素之一，嚴重影響老年人生活質量，縮短老年人預期壽命，增加家庭和社會經濟負擔。有研究報道，高血壓與炎癥反應存在一定關系，而白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和超敏C反應蛋白(hs-CRP)在慢性炎癥反應中起著重要作用，故此類指標可能與高血壓存在一定關系[3-4]。不僅如此，還有文獻報道，脂肪組織分泌的視黃醇結合蛋白-4(RBP-4)也參與了高血壓和代謝綜合征等的發生和發展[5]。另有研究表明，RBP-4與高血壓早期血管損傷及動脈粥樣硬化相關[6]。富含半胱氨酸酸性分泌蛋白(SPARC)與器官發育、組織修復和細胞增殖等相關，故以往臨床對于SPARC的研究多集中在腫瘤方面[7]。SPARC與慢性炎癥反應及動脈粥樣硬化的關系尚少報道。本研究分析老年高血壓患者血清SPARC、RBP-4水平變化及與血清炎性因子的相關性，探討血清SPARC和RBP-4在老年高血壓患者中的表達及臨床意義，以期為老年高血壓的預防和治療等提供新的理論依據，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年2—12月于石家莊市第三醫院住院的符合納入及排除標準的老年高血壓50例作為老年高血壓組，男33例，女17例；年齡60～84(72.32±6.67)歲；體質量指數19.31～28.98(24.09±2.67)kg/m2;病程1～30(11.78±7.55)年。另選取同期在該院進行體檢的老年健康體檢者50例作為健康對照組，男30例，女20例；年齡61～85(73.22±7.21)歲；體質量指數18.42～27.89(24.03±3.28)kg/m2。兩組性別、年齡和體質量指數比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

另外，根據不同高血壓分級將老年高血壓50例分為1級高血壓組(22例)、2級高血壓組(15例)和3級高血壓組(13例)；根據不同病程將老年高血壓50例分為<10年組(21例)、10～20年組(22例)和≥20年組(7例)3組；根據有無并發癥(并發癥包括高血壓心臟病、腦血管病、腎臟病和眼底病變)將老年高血壓50例分為有并發癥組(24例)和無并發癥組(26例)兩組。本研究經醫院醫學倫理委員會批準同意執行。

1.2納入及排除標準 納入標準：①所有入選老年高血壓患者均符合高血壓相關診斷標準[1]；②年齡≥60歲；③患者和(或)其家屬簽署相關知情同意書。排除標準：①繼發性高血壓患者；②嚴重心、肝及腎等重要臟器損傷患者；③合并糖尿病及惡性腫瘤患者。

1.3觀察指標及檢測方法 比較老年高血壓組和健康對照組以及老年高血壓各亞組血清SPARC、RBP-4和炎性因子IL-6、TNF-α、hs-CRP水平，分析老年高血壓患者血清SPARC、RBP-4水平與血壓、血清炎性因子水平相關性。

老年高血壓患者于入院第2天、健康體檢者于體檢當日空腹狀態下抽取靜脈血5 ml，以3000 r/min的速度離心10 min，分離血清并置于-70℃冰箱中保存以待檢測。采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清SPARC、RBP-4和炎性因子IL-6、TNF-α、hs-CRP水平，試劑盒購自上海卡邁舒生物科技有限公司，皆按照試劑盒說明書進行操作。

2 結果

2.1老年高血壓組和健康對照組血清SPARC、RBP-4及炎性因子水平比較 老年高血壓組血清SPARC、RBP-4及IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均高于健康對照組，差異有統計學意義(P<0.01)，見表1。

表1 老年高血壓組和健康對照組血清SPARC、RBP-4及炎性因子水平比較

2.2不同高血壓分級老年高血壓3組血清SPARC、RBP-4及炎性因子水平比較 不同高血壓分級老年高血壓3組血清SPARC、RBP-4及IL-6、hs-CRP水平總體比較差異有統計學意義(P<0.01)。血清SPARC、RBP-4及IL-6、hs-CRP水平，1級高血壓組均低于2級和3級高血壓組，2級高血壓組均低于3級高血壓組，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表2。

表2 不同高血壓分級老年高血壓3組血清SPARC、RBP-4及炎性因子水平比較

2.3不同病程老年高血壓3組血清SPARC、RBP-4及炎性因子水平比較 不同病程老年高血壓3組血清SPARC、RBP-4及炎性因子水平總體比較差異均有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。血清SPARC、RBP-4及IL-6、TNF-α、hs-CRP水平，<10年組均低于10～20年組和≥20年組，10～20年組均低于≥20年組，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表3。

表3 不同病程老年高血壓3組血清SPARC、RBP-4及炎性因子水平比較

2.4有無并發癥老年高血壓兩組血清SPARC、RBP-4及炎性因子水平比較 血清SPARC、RBP-4及IL-6、TNF-α、hs-CRP水平有并發癥組均高于無并發癥組，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)，見表4。

表4 有無并發癥老年高血壓兩組血清SPARC、RBP-4及炎性因子水平比較

2.5老年高血壓患者血清SPARC、RBP-4水平與血壓相關性分析 Pearson相關性分析結果顯示，老年高血壓患者血清SPARC、RBP-4水平與收縮壓、舒張壓均呈正相關(血清SPARC：r=0.54、P<0.001,r=0.51、P<0.001;血清RBP-4：r=0.67、P<0.001,r=0.69、P<0.001)，見圖1。

2.6老年高血壓患者血清SPARC、RBP-4水平與炎性因子水平相關性分析 Pearson相關性分析結果顯示，老年高血壓患者血清SPARC、RBP-4水平與IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均呈正相關(血清SPARC：r=0.51、P<0.001，r=0.31、P=0.030,r=0.52、P<0.001；血清RBP-4：r=0.58、P<0.001，r=0.42、P=0.002,r=0.62、P<0.001)，見圖2。

圖2 老年高血壓患者血清SPARC、RBP-4水平與炎性因子水平Pearson相關性分析散點圖

3 討論

SPARC是一種鈣結合蛋白，由多種細胞分泌，人類血液中的SPARC主要來源于分化的皮下脂肪組織和內臟脂肪組織，且在皮下脂肪組織的表達高于內臟脂肪組織[8]。SPARC的生物學功能主要包括：①參與組織分化及細胞發育；②參與細胞黏附及遷移，促進細胞骨架重排，破壞屏障；③抑制內皮細胞和平滑肌細胞增殖；④促進血小板聚集；⑤使血管內皮生長因子受體-2磷酸化程度降低，抑制血管生成[9-10]。以往臨床對SPARC的研究多集中在腫瘤方面[11]，近期對其研究的重心逐漸轉移到內分泌及代謝性疾病領域[12-13]。本研究結果顯示，老年高血壓組血清SPARC及IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均高于健康對照組；不同高血壓分級老年高血壓3組血清SPARC及IL-6、hs-CRP水平總體比較差異有統計學意義，且隨著高血壓加重，血清SPARC及IL-6、hs-CRP水平逐漸升高。SPARC導致血壓升高的機制可能與其參與動脈粥樣硬化、炎癥反應和血脂異常過程有關。高血壓的一個重要發病機制為動脈粥樣硬化，SPARC可以加速動脈粥樣硬化形成。SPARC能夠提高內皮細胞通透性，破壞屏障作用，增強血管平滑肌細胞分離和遷移，使平滑肌細胞沉積于血管內膜，高水平SPARC可抑制血管內膜增生，不利于修復，加速血管內膜粥樣硬化形成。SPARC與炎性因子也有一定相關性。本研究Pearson相關性分析結果顯示，老年高血壓患者血清SPARC水平與血壓及血清炎性因子水平均呈正相關。分析其原因在于炎性因子本身可以引起動脈粥樣硬化，加之其與胰島素抵抗密切相關，從而促進動脈粥樣硬化發生導致血壓升高。SPARC可以通過促進細胞外基質等基因表達，促使脂肪組織特別是皮下脂肪組織纖維化，造成脂肪組織儲脂能力下降，循環中游離脂質增多，進而異位沉積于非脂肪組織胰腺、肌肉和肝臟，導致胰島素抵抗及代謝紊亂綜合征。提示SPARC可能參與了慢性炎癥反應的病理生理過程。

RBP-4是一種脂肪細胞因子，由肝臟和脂肪細胞分泌，主要參與結合、轉運維生素A和穩定視黃醇水平。有研究表明，RBP-4與糖尿病和冠心病等疾病有關[14-17]。本研究結果顯示，老年高血壓組血清RBP-4及IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均高于健康對照組；不同高血壓分級老年高血壓3組血清RBP-4及IL-6、hs-CRP水平總體比較差異有統計學意義，且隨著高血壓加重，血清RBP-4及IL-6、hs-CRP水平逐漸升高；Pearson相關性分析結果顯示，老年高血壓患者血清RBP-4與收縮壓、舒張壓呈正相關。分析其主要原因為RBP-4可抑制內皮細胞胰島素活性，使一氧化氮水平降低，引起血管內皮細胞功能紊亂，使其依賴性舒張反應減弱，進而引起或加重動脈粥樣硬化，致血壓升高。本研究Pearson相關性分析結果還顯示，老年高血壓患者血清RBP-4水平與IL-6、TNF-α、hs-CRP水平呈正相關。提示老年高血壓患者血清RBP-4與炎癥反應關系密切，可能加速血管炎癥反應，進一步影響血管內皮功能，促進動脈粥樣硬化，導致血壓升高。有研究表明，頸動脈粥樣硬化患者血清RBP-4水平升高，并且其與頸動脈粥樣硬化嚴重程度呈正比[18]。本研究結果亦說明老年高血壓患者隨著血清SPARC和RBP-4水平升高，動脈粥樣硬化程度隨之加重，且血清SPARC和RBP-4還參與了機體內炎癥反應，影響血管內皮細胞通透性，造成血管屏障受損并影響其修復。

高血壓為一種潛在的炎癥狀態，血管內皮損傷造成的炎癥反應導致并加速了高血壓發生[19]。本研究結果顯示，血清IL-6、TNF-α和hs-CRP水平老年高血壓組均高于健康對照組，且隨著高血壓加重、病程延長和并發癥出現，其水平呈升高趨勢。分析其原因：①炎性介質可以激活內皮細胞、巨噬細胞和多形核白細胞釋放內皮素-1及內皮素-1免疫樣激活物，使血管收縮，血壓升高。②IL-6是體內多種細胞產生的參與免疫和炎癥反應的炎性因子，在原發性高血壓患者中IL-6表達增加,可能機制為IL-6使血管平滑肌內鈣離子濃度升高，血管收縮，血壓升高；上調血管緊張素Ⅱ受體，使血壓升高；促使血管平滑肌細胞和成纖維細胞增殖，增加周圍血管阻力，造成血壓升高。③TNF-α釋放細胞毒素，損傷血管內皮細胞，使其功能性和完整性遭到破壞，導致血管內皮功能障礙，并能刺激平滑肌細胞產生誘導型亞氧化氮合成酶，導致血管平滑肌細胞增殖、分化，使血管壁增厚、管腔狹窄、外周阻力增加，促進血壓升高。④hs-CRP是一種炎癥反應時相蛋白，血液中的hs-CRP主要由肝臟合成，IL-6和TNF-α可以刺激肝臟合成和分泌hs-CRP等急性時相蛋白。在炎癥、感染和組織損傷時hs-CRP升高，損傷內皮細胞，使其釋放一氧化氮和前列腺素減少；高濃度hs-CRP可促進血管內皮細胞增生，動脈內膜增厚；另外，hs-CRP還可直接參與局部和全身炎癥反應，使白細胞氧化應激增強，損傷血管內皮，鈍化血管舒張功能。

本研究將老年高血壓患者分別按照高血壓分級、病程及有無并發癥進行分組，結果顯示隨著血壓升高、病程延長和并發癥出現，老年高血壓患者血清SPARC、RBP-4及炎性因子水平隨之升高。說明在高血壓進程中,隨著血壓升高、病程延長，血管重塑及血管內皮細胞受損，導致血清SPARC、RBP-4及炎性因子水平升高;而異常升高的血清SPARC、RBP-4及炎性因子水平對炎癥反應具有顯著促進作用，炎癥反應又參與動脈粥樣斑塊形成和斑塊性質改變等多個步驟，導致動脈粥樣硬化加重，血壓升高，如此形成惡性循環。另外，老年高血壓患者血壓越高、病程越長，出現并發癥概率越大。本研究結果顯示，血清SPARC、RBP-4及IL-6、TNF-α、hs-CRP水平有并發癥組均高于無并發癥組，差異有統計學意義。說明老年高血壓患者隨著并發癥出現，血清SPARC、RBP-4及炎性因子水平升高。高血壓并發癥對老年高血壓患者預后及生活質量影響極大，早期監測血清SPARC及RBP-4水平可能對預防和管理高血壓并發癥有一定臨床意義。然而，由于本研究選擇的對象均為60歲以上老年人，故心、腦和腎等器官自然衰老等因素未能排除，需進一步設計研究以驗證本研究結果。

總之，老年高血壓患者血清SPARC、RBP-4及炎性因子水平增高，且隨著高血壓加重、病程延長和并發癥出現，其水平呈上升趨勢；老年高血壓患者血清SPARC、RBP-4水平與血壓及血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平呈正相關；血清SPARC、RBP-4可以作為老年高血壓患者反映血管彈性及動脈粥樣硬化程度的無創檢測指標，具有早期預警作用，但其具體機制尚待進一步研究。