特立帕肽聯合阿侖膦酸鈉對絕經后骨質疏松癥患者骨密度、骨代謝和生活質量的影響

劉玉章，李耀華，段永剛，潘東續，韓 梅，周志玲

骨質疏松癥是以低骨量、骨組織微結構破壞和骨脆性增加等為特征的一種全身骨代謝性疾病[1]。骨質疏松癥分為原發性和繼發性2類，絕經后骨質疏松癥屬Ⅰ型原發性骨質疏松癥，患者多于絕經后5～10年發病，且絕經后骨質疏松癥患者存在骨代謝異常，骨代謝相關指標與絕經前比較差異較大[2]。骨質疏松癥主要臨床表現為易疲勞、活動能力下降、全身骨痛及脆性骨折，嚴重影響患者生活質量，故及時有效治療非常重要[3]。目前，臨床治療骨質疏松癥以促進骨形成、抑制骨吸收和改善骨代謝異常狀態為主要原則，且以藥物治療為主，治療藥物包括骨吸收抑制劑和骨形成促進劑等。阿侖膦酸鈉是現臨床治療絕經后骨質疏松癥的一線骨吸收抑制劑，主要通過抑制骨吸收提高骨密度，可促進成骨細胞分泌骨保護素和抑制破骨細胞聚集，影響破骨細胞形成和活性，從而抑制骨吸收[4]。阿侖膦酸鈉雖可在一定程度上提高骨密度、抑制骨吸收和降低脆性骨折發生風險，但長期使用效果欠佳且會出現一定不良反應[5]。有學者認為聯合或序貫治療方案或可提高絕經后骨質疏松癥治療效果[6]。特立帕肽是用于骨質疏松癥治療的骨形成促進劑，主要成分為重組人甲狀旁腺激素，能提高成骨細胞活性，刺激骨形成，增加骨量和骨強度，加強骨小梁連續性，促進骨膜形成，起到防治骨質疏松癥的效果[7]。國外文獻報道顯示，特立帕肽聯合阿侖膦酸鈉治療絕經后骨質疏松癥效果滿意，具有刺激骨合成代謝作用[8]，但國內相關研究較少。本研究探討特立帕肽聯合阿侖膦酸鈉對絕經后骨質疏松癥患者骨密度、骨代謝和生活質量的影響，現報告如下。

1 對象與方法

1.1對象及分組 選取2019年2月—2020年4月河北北方學院附屬第二醫院收治的符合納入及排除標準的絕經后骨質疏松癥78例，年齡48～68(55.86±6.44)歲；體質量指數19～27(23.89±2.64)kg/m2；絕經時間3～8(6.35±0.77)年；病程1～4(2.30±0.38)年；骨痛視覺模擬評分法(VAS)[9]評分3～6(4.87±1.29)分；簡明健康狀況調查表(SF-36)[10]評分50～66(61.73±4.65)分。根據治療方法不同將入選的絕經后骨質疏松癥78例分為觀察組(41例)和對照組(37例)兩組。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準同意執行。

表1 采用不同方法治療的絕經后骨質疏松癥兩組一般資料比較

1.2納入及排除標準

1.2.1納入標準：①符合絕經后骨質疏松癥診斷標準[11]；②年齡48～68歲；③存在骨痛癥狀；④鈣、磷和堿性磷酸酶均在正常范圍；⑤對本研究使用藥物不過敏；⑥臨床資料完整；⑦患者和(或)其家屬簽署相關知情同意書。

1.2.2排除標準：①伴嚴重心、腦和腎等器官功能障礙及造血系統疾病者；②繼發性骨質疏松癥者；③新鮮骨折者；④精神異常者；⑤伴腫瘤性疾病者；⑥伴影響骨和鈣磷代謝慢性疾病者；⑦有長期糖皮質激素使用史者；⑧臨床資料欠缺者。

1.3治療方法

1.3.1對照組：對照組予阿侖膦酸鈉片(成都天臺山制藥有限公司生產，國藥準字H20093091)每次10 mg，每日晨起空腹口服；同時每日給予鈣劑600 mg、維生素D 400 U，連續治療6個月。用藥期間正常飲食，加強戶外運動。

1.3.2觀察組：觀察組在對照組治療基礎上每日于下腹部和大腿外側皮下注射特立帕肽(上海聯合賽爾生物工程有限公司生產，國藥準字S20170004)20 μg，連續治療6個月。

1.4觀察指標

1.4.1骨密度：治療前和治療后6個月兩組均采取DPX-IQ型雙能X線骨密度檢測儀(美國Lunar公司生產)檢測腰椎、股骨頸及全髖骨密度。

1.4.2骨代謝指標：治療前和治療后6個月采集兩組清晨空腹肘靜脈血5 ml，離心(3000 r/min，10 min)取上清，采用酶聯免疫吸附試驗檢測骨鈣素(OCN)、抗酒石酸酸性磷酸酶-5b(TRAP-5b)和Ⅰ型膠原交聯羧基末端肽(CTX-Ⅰ)，試劑盒均購自美國BioTSZ公司。

1.4.3骨痛情況：治療前和治療后6個月采用VAS[9]評分評估兩組骨痛情況，分值范圍0～10分，分值越高疼痛越嚴重，0分為無痛，1～5分為輕度疼痛，5～7分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛。

1.4.4生活質量：治療前和治療后6個月采用SF-36[10]評分評估兩組生活質量，總分100分，分值越高表示患者生活質量越好。

1.4.5不良反應：治療期間觀察記錄兩組頭暈、惡心、肢體疼痛和皮膚瘙癢發生情況。

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2 結果

2.1骨密度比較 治療前，兩組腰椎、股骨頸和全髖骨密度比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后6個月，腰椎、股骨頸和全髖骨密度兩組均較治療前升高，且觀察組均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表2。

表2 采用不同方法治療的絕經后骨質疏松癥兩組治療前后骨密度比較

2.2骨代謝指標比較 治療前，兩組OCN、TRAP-5b和CTX-Ⅰ比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后6個月，兩組OCN均較治療前升高，TRAP-5b和CTX-Ⅰ均較治療前降低；觀察組OCN高于對照組，TRAP-5b和CTX-Ⅰ低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表3。

表3 采用不同方法治療的絕經后骨質疏松癥兩組治療前后骨代謝指標比較

2.3骨痛情況比較 治療前，兩組骨痛VAS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后6個月，骨痛VAS評分兩組均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表4。

表4 采用不同方法治療的絕經后骨質疏松癥兩組治療前后骨痛VAS評分比較分)

2.4生活質量比較 治療前，兩組SF-36評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后6個月，SF-36評分兩組均較治療前升高，且觀察組高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表5。

表5 采用不同方法治療的絕經后骨質疏松癥兩組治療前后SF-36評分比較分)

2.5不良反應比較 治療期間，兩組總不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表6。兩組出現的不良反應均較輕微，未予特殊干預自然緩解或消失，未影響后續治療。

表6 采用不同方法治療的絕經后骨質疏松癥兩組治療期間不良反應比較[例(%)]

3 討論

骨質疏松癥是因遺傳、年齡、激素水平及藥物等多種因素引起的骨代謝異常性疾病，正常骨組織處于骨吸收與骨形成動態平衡中，可幫助維持骨機械力學的穩定性與完整性，但這一動態平衡被打破便會引起骨發育障礙，若骨吸收勝過骨形成，遲早會發展為骨質疏松癥[12]。絕經后婦女為骨質疏松癥高危人群，其卵巢功能衰退和雌激素缺乏，而雌激素缺乏致大量骨骼內鈣質流失、骨代謝平衡失調，故而易引發骨質疏松癥[13]。絕經后骨質疏松癥患者多出現易疲勞、活動能力下降和全身骨痛等癥狀，這些癥狀可在患者絕經后持續10年以上，還有跌倒后發生脆性骨折的風險，嚴重影響患者生活質量，故及時有效治療非常重要。

目前，臨床上對絕經后骨質疏松癥多以骨吸收抑制劑和骨形成促進劑等藥物治療為主。阿侖膦酸鈉是現臨床治療絕經后骨質疏松癥的一線骨吸收抑制劑，可緊密吸附于羥基磷灰石表面干擾破骨細胞附著，作用于抑制破骨細胞因子，直接抑制破骨細胞活性并促進其凋亡，降低骨重塑率且不改變骨生物力學性能，達到防治骨質疏松癥的效果[14]。有研究報道，單用阿侖膦酸鈉治療絕經后骨質疏松癥患者雖可在一定程度上提高骨密度、抑制骨吸收和降低脆性骨折發生風險，但長期使用效果欠佳且會出現一定不良反應，采用聯合或序貫治療方案或可提高絕經后骨質疏松癥治療效果[6]。

特立帕肽是首個FDA批準用于骨質疏松癥治療的骨形成促進劑，注射后40 min達血藥濃度峰值，可經與骨骼甲狀旁腺素-1受體結合，增強成骨細胞活性，促進骨形成，進而提高骨質量和骨強度[15]。另外，特立帕肽是人內源性甲狀旁腺激素活性片段，具備與N端甲狀旁腺激素一樣的生物學作用，同時又無C端甲狀旁腺激素對骨代謝的不利影響，可與成骨細胞和腎小管上甲狀旁腺激素受體結合，上調破骨細胞核因子-κB受體活化因子配體表達，從而刺激骨形成[16]。有國外文獻報道顯示，特立帕肽聯合阿侖膦酸鈉治療絕經后骨質疏松癥效果較好[17]，但國內相關研究較少。因此，本研究探討特立帕肽聯合阿侖膦酸鈉對絕經后骨質疏松癥患者骨密度、骨代謝指標和生活質量的影響。

本研究結果顯示，治療前，兩組腰椎、股骨頸和全髖骨密度比較差異無統計學意義。治療后6個月，腰椎、股骨頸和全髖骨密度兩組均較治療前升高，且觀察組均高于對照組，差異有統計學意義。提示特立帕肽聯合阿侖膦酸鈉治療絕經后骨質疏松癥患者可提高骨密度。骨代謝標志物能夠反映整體骨重建速率，可作為絕經后骨質疏松癥患者短期治療效果的監測指標[18]。OCN主要由成骨細胞生成，具有高度鈣離子親和力，參與骨礦化過程，可反映成骨細胞功能與骨形成情況；TRAP-5b主要來源于破骨細胞，骨質疏松癥患者血清TRAP-5b顯著升高，TRAP-5b被認為是特異性較高的骨吸收標志物；CTX-Ⅰ由破骨細胞在骨吸收降解過程中產生，可反映骨吸收情況。本研究結果顯示，治療前，兩組OCN、TRAP-5b和CTX-Ⅰ比較差異無統計學意義。治療后6個月，兩組OCN均較治療前升高，TRAP-5b和CTX-Ⅰ均較治療前降低；觀察組OCN高于對照組，TRAP-5b和CTX-Ⅰ低于對照組，差異有統計學意義。表明特立帕肽聯合阿侖膦酸鈉治療絕經后骨質疏松癥患者在提高OCN及降低TRAP-5b、CTX-Ⅰ方面優于單用阿侖膦酸鈉治療，能改善機體骨代謝異常。

絕經后骨質疏松癥患者常伴腰背部、肢體疼痛和活動能力下降等癥狀，且脆性骨折發生風險增加，嚴重影響患者生活質量，而緩解或消除上述癥狀和提高患者生活質量為該病治療目的。國外有研究報道，采用特立帕肽聯合阿侖膦酸鈉治療絕經后骨質疏松癥患者對于緩解骨痛癥狀和提高生活質量有明確效果[19]。本研究結果顯示，治療前，兩組骨痛VAS和SF-36評分比較差異無統計學意義。治療后6個月，兩組骨痛VAS評分均較治療前降低，SF-36評分均較治療前升高；觀察組骨痛VAS評分低于對照組，SF-36評分高于對照組，差異有統計學意義。本研究結果與上述研究結果基本一致。本研究結果還顯示，治療期間，兩組總不良反應發生率比較差異無統計學意義；兩組出現的不良反應均較輕微，未予特殊干預自然緩解或消失，未影響后續治療。提示特立帕肽聯合阿侖膦酸鈉治療絕經后骨質疏松癥患者并未增加不良反應，安全性良好。

綜上所述，特立帕肽聯合阿侖膦酸鈉治療絕經后骨質疏松癥患者可提高骨密度，改善骨代謝異常，緩解骨痛，提升生活質量，且安全性良好。