五苓散加減治療痛風及高尿酸血癥對血尿酸值的Meta分析與系統評價*

王海金，劉湘玲，呂仕超，馬蘭

天津中醫藥大學第一附屬醫院 天津 300193

痛風（Gout）是尿酸鹽結晶沉積于關節、腎臟等組織引起的一組代謝免疫綜合征，單鈉尿酸鹽晶體沉積與嘌呤代謝異常和（或）尿酸排泄障礙引起高尿酸血癥直接相關。近年來，痛風及高尿酸血癥患病率不斷升高，目前研究[1]顯示我國痛風患病率1.1%，高尿酸血癥13.3%，且患病年齡逐漸年輕化[2]。高尿酸血癥還是導致心腦血管疾病、糖尿病的獨立危險因素之 一[3]。臨床中五苓散治療痛風及高尿酸血癥取得了獨特的療效。但缺乏探究五苓散加減治療痛風及高尿酸血癥的循證依據。因此，對五苓散加減治療痛風及高尿酸血癥做Meta分析和系統評價。

資料與方法

1 入組標準

1.1 納入標準 ①文獻類型為隨機對照試驗；②明確痛風性關節炎及高尿酸血癥的臨床診斷標準；③實驗組干預措施為五苓散加減，包括中藥湯劑口服、中藥顆粒沖服治療。對照組為降尿酸藥物（別嘌醇、非布司他、苯溴馬隆、聚乙二醇重組尿酸酶等[4-5]）；④結局指標至少有：總有效率、血尿酸水平、不良反應發生率。

1.2 排除標準 ①非隨機臨床對照試驗；②重復發表的文獻；③痛風合并其他病癥；④原文不規范，有明顯錯誤；⑤診斷不明確。

2 檢索策略

檢索年限從建庫截止至2020年6月。文獻來源包括中國知網（CNKI）、維普期刊數據庫、萬方數據庫、超星期刊、 中國生物醫學文獻網（CBM）及PubMed數據庫、Cochrane圖書館、Web of Science。 中文檢索詞包括： 以包括“五苓散”為關鍵詞或者主題詞（#1）；“痛風”“痛風性關節炎”為關鍵詞或者主題詞（#2）；“高尿酸血癥”為關鍵詞或者主題詞（#3）； 檢索策略為#1 and#2； #1 and#3。 “高尿酸血癥”為關鍵詞或者主題詞（#3）； 檢索策略為#1 and#2； #1 and#3。 英文檢索詞包括“Wuling San”or “Wuling Powder” and “gout”；“Wuling San” or “Wuling Powder” and “hyperuricemia”，采用主題詞或自由詞檢索，根據納入標準篩選出五苓散加減治療痛風及高尿酸血癥的RCTs。

3 納入資料的篩選

由兩名研究者（王海金、馬蘭）分別獨立完成資料提取并交叉核對，從篩選的文獻中提取相關資料，包括：題目、作者、發表時間、各組人數、性別分布、年齡分布、干預措施、治療周期、結局指標以及不良反應等。

4 質量評價及資料提取

采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0[6]推薦的工具評價納入研究的偏倚風險，包括：①隨機方法；②分配隱藏；③對研究對象是否采用盲法，盲法是否恰當；④干預實施者、結局測量者是否實施盲法；⑤結果數據的完整性，脫落原因分析；⑥選擇性報告研究結果；⑦其他偏倚來源： 包括資金來源等。由2位評價者對納入研究獨立進行方法學質量評價。

5 統計分析

用Revman 5.3及R語言軟件對數據進行Meta分析。納入研究結果間的異質性采用檢驗。各文獻間存在同質性時（P＞0.1），采用固定效應模型；如果文獻間存在異質性時（P＜0.1，I2＞50%），采用隨機效應模型。臨床療效（二分類資料）采用相對危險度（Risk Ratio，RR）；尿酸值（計量資料）采用標準化均數差（Standard Mean Difference，SMD）作為治療效應，這些指標以效應值及其95%置信區間（95%Cl）表示。

結 果

1 文獻檢索結果

按照上述檢索方式計算機檢索出相關文獻237篇，重復文獻136篇，根據納入與排除標準，通過閱讀文題和摘要并進一步閱讀全文后，最終共納入8篇文章（詳見圖1）。

圖1 文獻篩選流程圖

2 文獻基本情況

納入的8篇文獻均為中文文獻。干預措施：試驗組均使用五苓散加減，其中7個研究[7-13]使用湯劑，1個研究[14]使用五苓散顆粒。對照組單純使用降尿酸西藥，見表1。

表1 納入文獻基本資料

3 文獻質量評價

8個研究[7-14]均提及隨機分組，有2個研究[10，11]明確隨機方法為隨機數字表法，1個研究[8]表明使用編號區分為中心隨機法，其余研究都未提及分配隱藏。所有文獻的盲法均未提及。其中1個研究[9]病例報導完整性高風險，其余均為低風險。所有文獻資金來源及其他未知偏倚均不清楚，因此存在測量偏倚的可能，見圖2。

圖2 文獻質量評價

4 臨床療效meta分析

納入8個研究[7-14]，都記錄了臨床療效，對其合并分析，異質性檢驗顯示8篇文獻臨床療效存在中度異質性（I2=57%，P=0.02＜0.1），故采用隨機效應模型。合并效應量RR=1.14，95%CI為（1.04，1.26），合并效應量的檢驗Z=2.7，P=0.007，有統計學意義，見圖3。

圖3 五苓散治療后療效評價森林圖

5 尿酸值meta分析

共有7篇文獻[7-11，13，14]采用血尿酸值為評價指標，治療前尿酸值的加權均數差值（SMD）的合并效應量 為2.32μmol/L，95%CI為（-6.99，11.63）μmol/L，I2=0，P=0.74，無統計學意義，說明治療前兩組患者的尿酸值無差別。治療后尿酸值異質性檢驗提示存在異質性（I2=92%，P＜0.1），故采用隨機效應模型，合并效應量的加權均數差值（SMD）為-0.07μmol/L（-0.68，0.54）μmol/L，無統計學意義，見圖4。

圖4 五苓散治療后尿酸值森林圖

6 亞組及敏感性分析

8個研究[7-14]在臨床療效的異質性為中度異質性，敏感性分析后差異不明顯，由此可見其結論較為穩定、可靠。其中7個研究[7-11，13，14]治療后尿酸值異質性較高，按照治療藥物不同進行分組，提示對照組為苯溴馬隆的異質性低，具有同質性。但對照組為別嘌醇的亞組仍存在較高異質性，通過敏感性分析提示邱紅星[7]、王國棟[8]的研究引起高異質性，細讀原文，發現兩者的研究別嘌醇劑量和其他研究[11，13]差異明顯，因此異質性來源可能是別嘌醇的劑量。但通過亞組分析及敏感性分析，顯示合并效應量后結果無統計學意義。說明五苓散加減對照西藥降尿酸藥物時，降尿酸作用和降尿酸藥物無明顯差異，且結論可靠，見圖 5、圖6。

圖5 五苓散治療后尿酸值亞組森林圖

圖6 五苓散治療后尿酸值敏感性分析

7 安全性分析

有4個研究[8，10，13，14]報道不良反應，其余研究未報道。研究[14]中服用中藥湯劑出現1例輕度腹瀉，余無不良反應。對照組中服用苯溴馬隆的患者[10，14]，出現2例痛風急性發作，3例胃腸道反應。服用別嘌醇的患者中[8，13]，出現3例頭暈，10例胃腸道反應，2例白細胞降低，1例過敏性皮疹。結果表明五苓散加減治療痛風及高尿酸血癥對照降尿酸藥物，不良反應出現較少。

討 論

隨著生活水平提高，痛風及高尿酸血癥的發病率不斷上升，相關研究也不斷深入，其治療目的為長期血尿酸達標，從而減少對靶器官的損傷，避免并發癥出現[15，16]。目前西醫降尿酸藥物主要有黃嘌呤氧化酶抑制劑：別嘌醇、非布司他等；促尿酸排泄藥物：苯溴馬隆等；重組尿酸酶制劑：聚乙二醇重組尿酸酶等[4，5]。雖然西醫降尿酸治療效果明確，但藥物的超敏現象、心血管風險、肝腎功能損害、胃腸道癥狀等不良反應[17]不能避免。痛風中醫歸屬于“痹證”范疇，其病因病機多為先天稟賦不足，加之后天飲食勞倦[18]，從而導致脾腎氣虛、水液失于蒸騰運化，水濕停滯，易郁久化熱，凝滯關節肌肉而導致關節肌肉腫痛、屈伸不利。其病理機制的重要環節是津液代謝障礙、水濕內停、久成濕濁，導致機體臟腑經絡關節功能障礙，引起關節腫脹疼痛，甚則關節漫腫變形。

五苓散出自漢·張仲景《傷寒雜病論》，是調節人體水液代謝分布異常的方劑，由澤瀉、茯苓、豬苓、白術、桂枝組成，具有溫陽化氣、利水滲濕之功效，隨證加減運用于臨床，熱甚者加茵陳、知母、黃柏、連翹、忍冬藤[19，20]；痰濁甚者加陳皮、薏苡仁、萆薢、土茯苓[14]；脾虛者加薏苡仁、山藥、白扁豆、芡實[21]等。現代藥理研究表明五苓散可以有效降低內腺苷脫氨酶（ADA）[22]、黃嘌呤氧化酶（XOD）[23]活性水平，抑制尿酸生成，還可下調高尿酸血癥動物腎臟尿酸鹽重吸收轉運體1（mURAT1）、葡萄糖轉運體9（mGLUT9）[24]，并上調有機陰離子轉運體1（mOAT1）、有機陽離子轉運體1和2（mOCT1、mOCT2）[25]，從而促進尿酸排泄同時有腎保護作用。因此，本研究選取五苓散治療痛風或高尿酸血癥的RCT進行Meta分析，異質性檢驗提示存在異質性，考慮為隨機方法、分配隱藏、盲法等引起的方法學異質性及療程不一致引起臨床異質性，故采用隨機效應模型。在森林圖中，有效率合并效應量RR=1.14，95%CI為（1.04，1.26），結果提示五苓散加減治療痛風及高尿酸血癥臨床療效的有效率優于降尿酸藥物；降低尿酸水平合并效應量的加權均數差值（SMD）為-0.07 μmol/L（-0.68，0.54）μmol/L，提示五苓散加減治療痛風及高尿酸血癥在降尿酸方面無明顯差異，并且在安全性評價上更好。但由于本研究納入文獻的證質量不高，使結論的證據強度受到限制，因此期待更多設計嚴格的隨機對照實驗，尤其是大樣本、多中心的臨床RCT來進一步驗證其有效性與安全性，以更好指導臨床治療。