肯尼迪病的臨床與電生理特征分析

盧福昌 杜寶新 于小琪 李晴 王雙艷 陳勁龍

1廣州市第一人民醫院老年病科 廣東省 510180

2廣東省中醫院神經四科 廣州市 510006

肯尼迪病（Kennedy disease，KD）是由于雄激素受體（androgen receptor，AR）基因第一外顯子CAG重復序列突變所致的X連鎖隱性遺傳病，又稱為脊髓延髓肌萎縮癥（spinal and bulbar muscular atrophy）［1］。由于其發病率低，起病緩慢，臨床表現多樣，極易誤診為運動神經元病、慢性格林巴利綜合征、肌病、帕金森綜合征等［2］。為提高臨床醫生對該病的認識，以減少誤診誤治，現將既往經基因確診的8例KD患者臨床及電生理特征進行歸納總結。

資料與方法

一、一般資料

8例患者均為2013年3月至2019年4月廣東省中醫院住院患者，詳細詢問其起病年齡，癥狀，家族史，生育史，入院行常規神經系統體格檢查，并關注是否存在男性乳房女性化、體毛稀疏等情況。

二、方法

入院后患者均行血常規、性激素五項 、肌酸肌酶 、乳酸脫氫酶、血脂四項、糖化血紅蛋白等檢查。所有患者簽署知情同意書后經外周血提取基因組DNA，PCR擴增AR基因第一號外顯子的CAG重復片段，PCR片段采用瓊脂凝膠電泳分析，陽性片段進行DNA分析，計算CAG重復的拷貝數。所有患者使用美國Nicolet公司生產的Viking Quest肌電/誘發電位儀進行神經傳導及針電極肌電圖檢測。神經傳導主要檢測四肢的正中神經、尺神經、脛神經、腓總神經、腓腸神經。針極肌電圖采用一次性同心圓電極，分別檢查延髓（胸鎖乳突肌、斜方肌）、頸（上肢肌肉）、胸（T6～T12脊旁肌）、腰（下肢肌肉）4個脊髓節段支配的肌肉。

結 果

一、臨床特征

8例患者均為男性，起病年齡為33～67歲，平均（47.6±13.1）歲，確診年齡為42～76歲，平均（55.6±12.1）歲。2例有家族史，6例為散發。7例為下肢無力起病，1例為上肢無力起病，且下肢無力起病以近端無力更明顯。所有患者均出現四肢肌無力、肌萎縮、舌肌萎縮及纖顫，且有5例患者出現雙手震顫情況，1例患者出現蟻行感感覺異常。8例患者均出現腱反射減弱或消失的下運動神經損害體征和男性乳房女性化及體毛稀少情況，有1例患者有明確的生育受限，4位患者生育能力正常，另有3例已婚未育，1例未婚。患者臨床特征情況詳見表1。

表1 8例肯尼迪病患者臨床特征情況

二、實驗室檢查結果

所有患者的肌酸激酶均升高，但僅有1例患者乳酸脫氫酶升高。血脂方面，總膽固醇和甘油三酯升高的分別有6例、5例；糖化血紅蛋白升高有2例，但均未診斷為糖尿病。5例患者雌二醇升高，但均僅有1例患者的睪酮和催乳素升高，其余均處正常范圍。見表2。

表2 8例肯尼迪病患者實驗室檢查結果

三、基因檢測結果

8例患者的CAG均出現異常重復擴增，重復次數為43～55次，平均為（49.2±4.4）次，見表3。

表3 8例肯尼迪病患者CAG異常重復擴增結果

四、神經電生理檢查結果

所有患者行神經傳導檢測均出現異常，且有2例患者下肢腓腸神經傳導檢測未引出明確波形，其余感覺神經和運動神經傳導檢測均出現不同程度的動作電位波幅下降和潛伏期延長，且兩者的損害均表現為軸索損害的動作電位波幅下降為主。8例患者針極肌電圖均顯示為3段或以上的廣泛性神經源性損害，且胸鎖乳突肌、斜方肌均未見靜息狀態下的自發正銳波、束顫電位、纖顫電位。

討 論

本研究結果提示肯尼迪病發病以成年男性為主，多以下肢起病，四肢肌無力、肌萎縮、舌肌萎縮及纖顫、乳房女性化是臨床最常見的特異性表現，KD患者舌肌萎縮嚴重而無明顯吞咽困難，這與既往文獻報道基本一致［3］。另外，國內外都曾報道KD患者有雙手靜止性或動作性震顫的表現［4-5］，本研究亦發現有40%的患者出現雙手震顫，且以動作性震顫為主，這提示我們在診斷帕金森綜合征時需注意與KD的鑒別診斷。

本研究報道的8例患者均出現不同程度肌酸激酶升高，但乳酸脫氫酶升高不明顯，這可能提示KD患者肌肉損害多為慢性過程。KD患者肌酶升高的原因仍未明確，有人認為KD突變的毒性蛋白不僅在中樞和外周的神經元中表達，還可能在對于修復肌纖維損害中起關鍵作用的肌肉衛星細胞中表達，從而導致肌纖維去神經支配后再生障礙［6］。性激素水平紊亂多以雌二醇升高為主，而睪酮和催乳素水平升高不明顯；血脂代謝異常，而血糖代謝基本正常，這與國外文獻報道大致相同［7］。結合患者乳房發育、體毛稀疏，可認為性激素水平紊亂是KD患者特征性改變，在臨床中可加以關注。

本組8例患者中只有1例出現蟻行感的感覺異常，但神經電生理檢查發現所有的患者均存在感覺神經傳導檢測異常，且多為嚴重的軸索損害。KD和肌萎縮側索硬化均最常出現肌無力肌萎縮及延髓麻痹癥狀，針極肌電圖均可出現廣泛性神經源性損害，但感覺神經損害是KD特征性的電生理改變，可作為與肌萎縮側索硬化癥相鑒別的依據［8］。

目前，AR基因第一外顯子CAG重復次數是確診KD的金標準，其超過 35 次即可作為診斷標準［9］。且有研究發現，CAG重復擴張的次數與患者的嚴重程度存在正相關［10］。本組患者CAG重復次數為43～55次，考慮本研究樣本量較少，故未做相關性分析，擬在后期工作中繼續關注。

總之，KD是一種累及多系統的X連鎖隱性遺傳病，臨床表現復雜多樣，除肌無力肌萎縮、延髓麻痹外，還可出現肢體震顫、感覺異常、肌酶升高、性激素水平紊亂及代謝異常等情況，神經電生理在KD的診斷與鑒別診斷中有重要意義，而基因檢測是診斷的金標準。