內鏡下血管栓塞治療胃靜脈曲張出血的研究進展▲

郭先文 梁運嘯 張 國

(廣西壯族自治區人民醫院消化內科，廣西南寧市 530021)

【提要】 胃靜脈曲張(GV)比食管靜脈曲張的發生率低，但GV患者具有更高的出血率和死亡率。目前對于GV出血的治療方案主要采用血管栓塞。雖然內鏡下注射組織膠治療GV出血的方式最為廣泛，但異位栓塞或復發性出血等并發癥的發生率較高。隨著超聲內鏡(EUS)技術的快速發展，通過EUS引導細針穿刺(EUS-FNA)栓塞治療GV等新方法不斷涌現，特別是EUS-FNA置入彈簧線圈聯合注射組織膠(或明膠海綿)治療GV出血已成為一種前景廣闊的新方法，其能顯著提高治療GV出血的療效和安全性，明顯減少GV再出血和異位栓塞的發生，值得臨床推廣應用。

胃靜脈曲張(gastric varices，GV)最常見的病因是門靜脈高壓，由門脈系統梗阻和肝硬化所致[1-2]。GV通過胃左靜脈與奇靜脈之間或(和)胃靜脈與左膈下靜脈之間形成分流，使血液進入體循環，代償性降低門靜脈壓力，常伴自發性胃腎分流和自發性脾腎分流[3-4]。此外，單獨存在的GV常因門靜脈異常或脾靜脈堵塞所致，患者肝功能一般正常[5-6]。GV出血約占整體靜脈曲張出血患者的10%～30%[4]。但GV具有較高的死亡率(30%～50%)[7]，并且易反復出血，再發出血率為35%～90%[5，8]。因此，及時有效地治療GV非常重要。

1 GV出血的栓塞治療

目前對于GV出血的治療以栓塞曲張靜脈為主，包括逆行性經靜脈球囊栓塞術(balloon-occluded retrograde transvenous obliteration，BRTO)和消化內鏡下栓塞術[3，9]。BRTO僅適用于部分存在自發性門體分流的孤立性GV患者，其在X線引導下，球囊導管通過胃腎分流道進入曲張的胃靜脈，用球囊阻塞分流血管，注射硬化劑，破壞分流血管和曲張的胃靜脈[4]。研究表明合并自發性分流的GV患者行BRTO治療可增加肝臟血流灌注，改善肝功能，減少肝性腦病的發生[10]。但BRTO也存在局限：(1)僅適用于合并門體分流的孤立性GV；(2)因分流道狹窄或與腎靜脈間夾角小，導管難通過致手術失敗[4]；(3)不適用于脾靜脈血栓引起的GV；(4)破壞自發性分流道，會誘發或加重食管靜脈曲張和腹水[3]；(5)存在硬化劑損傷異位血管而栓塞的風險；(6)以介入放射為基礎，操作難度大、費用高；(7)需要介入和內鏡等多學科協作；(8)患者和術者長時間暴露于強輻射中。基于上述觀點，我國仍將傳統的內鏡下栓塞治療推薦為GV出血急診止血、一級預防和二級預防的首選方案[11]。

2 胃鏡下注射組織膠治療

根據國際Baveno VI共識的建議，治療GV出血的主要方法是胃鏡下組織膠注射術[12]。在內鏡直視下，通過注射針于曲張靜脈中注入組織膠(cyanoacrylate，CYA)，CYA與血液接觸后，聚合并凝固成一團堅硬的物質，堵塞曲張靜脈[10]。胃鏡下注射CYA治療GV出血的止血率超過90%，血管閉塞率高達90%[13-14]，再出血率約15%[15]。因此，目前胃鏡下注射CYA是治療GV出血應用最廣泛的方法。然而，由于普通胃鏡下注射CYA屬于“盲穿”，經驗不足者難以將注射針精準刺入曲張靜脈內，如果遇到活動性大出血時，會嚴重影響內鏡視野，進一步降低CYA注射的精準性，不僅會導致止血失敗和排膠再出血的風險增高，也常使術者多次多點追加注射CYA，進而增加了并發異位血管栓塞的風險。異位栓塞是CYA治療GV出血的嚴重并發癥，尤其是合并有脾腎或胃腎分流時，CYA可通過分流道進入體循環到達重要臟器，發生嚴重甚至致命的臟器栓塞風險[16]。據統計，由CYA導致的癥狀性異位栓塞率為0.7%～2.0%，而無癥狀性異位栓塞的比例更高[2，17]。一項研究發現CYA注入曲張靜脈后的無癥狀性肺栓塞率為47%，而每次注射CYA量僅1 mL[18]。研究已證實出現異位栓塞的患者，CYA注射量較無異位栓塞的患者顯著增加(4.2 mLvs. 1.8 mL)[19-20]。另外，CYA必須注入靜脈腔內才能有效封堵血液，如果注射在靜脈壁外，術后的排膠反應會形成局部潰瘍，引發大出血。因此，如何精準注射以減少異位栓塞、術后出血等并發癥的發生尤為重要。

3 EUS-FNA注射組織膠治療

超聲內鏡(endoscopic ultrasound，EUS)是在內鏡前端裝上超聲探頭，使其具有白光觀察及超聲探查的雙重功能。EUS可以準確地看到胃壁周圍的病變血管，能夠可靠地識別和評估靜脈曲張程度，還可找到與曲張靜脈相連的分流血管，從而精準定位目標血管[21]。EUS引導細針穿刺 (endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration,EUS-FNA)是EUS的應用擴展，通過超聲波實時監測細針路徑，能確保細針準確進入目標血管內，從而進行靶向注射CYA。EUS-FNA注射CYA治療GV出血具有如下優勢：(1)能將CYA精準注入曲張靜脈腔內，避免CYA過量注射而損傷周圍組織[14]；(2)多普勒血流信號能實時監測止血過程[3]，評估血管閉塞效果，確認曲張靜脈完全消失[22]；(3)不受胃內血液及食物的干擾[20，23]。Romero-Castro等[24]率先發現通過EUS-FNA能將CYA精準注入曲張靜脈內，并明顯減少了CYA的用量。之后，Gubler等[25]通過EUS-FNA對40例GV患者注射CYA以閉塞曲張靜脈，成功率100%，術后2例患者出現短暫發熱和潰瘍相關的出血。Bick等[26]的研究表明，與胃鏡直視下注射CYA相比，EUS-FNA注射CYA后GV的再出血(23.7%vs.8.8%)和非GV相關出血(27.5%vs.10.9%)發生率均較低；EUS-FNA注射CYA治療GV的平均耗膠量更小(3.3 mLvs.2.0 mL)，但閉塞的曲張靜脈數量卻更多(1.6vs.3.0 )；兩者不良事件的發生率差異無統計學意義(20.3%vs.17.5%，P>0.05)。此外，對于晚期肝癌合并GV出血的患者，與胃鏡下注射CYA相比，EUS-FNA注射CYA治療能100%成功止血，術后無明顯異位栓塞，顯著降低了患者術后30 d、90 d再出血相關的死亡率(42.4%vs.14.8%、60.6%vs.18.5%)，提高了患者術后3個月和6個月GV無出血生存率(21.2%vs.51.9%和15.2%vs.40.7%)[27]。由此可見，EUS-FNA注射CYA治療GV具有較好的療效，因其微創無輻射，越來越受到術者和患者的歡迎。但由于靜脈流出道沒有被提前封堵，EUS-FNA注射CYA不能完全消除異位栓塞的風險[28]。

4 EUS-FNA置入彈簧線圈治療

近年來，介入科應用彈簧線圈(簡稱“線圈”)栓塞血管逐漸走向成熟。這種纏繞著合成纖維的線圈在血管內能減緩血液流動，促進血凝塊形成，使血管閉塞[29]。如果借助于EUS-FNA將線圈通過穿刺針送至曲張靜脈腔內，能夠精準地閉塞曲張靜脈[23]。Romero-Castro等[30]首次采用EUS-FNA置入線圈治療4位嚴重的GV患者，3例GV完全閉塞。另一項研究顯示，與EUS-FNA注射CYA相比，EUS-FNA置入線圈治療GV的技術成功率更高(96.7%vs.100.0%)，并發癥發生率更低(20%vs.10%)；術后9個月，線圈組患者無復發出血，也無需輸血，而CYA組中38%的患者再出血，其中超過50%的患者需要輸血；線圈組10%的患者需要再次干預，而CYA組需要再次干預的患者約占60%[31]。因此，EUS-FNA置入線圈治療GV在提高止血成功率、降低不良事件發生率、預防再出血及再輸血、減少再次干預等方面更具優勢。此外，CYA初次止血失敗或術后再出血時，EUS-FNA置入線圈可作為一種有效的搶救治療措施[32]。研究發現對初次注射CYA治療GV后再出血的患者，給予EUS-FNA置入線圈補救治療，術后1年再出血的比例為20%；而給予重復注射CYA補救治療的患者，術后1年再出血的比例高達51%[33]。因此，EUS-FNA置入線圈補救治療比多次重復注射CYA補救治療的效果更好。

然而，一項前瞻性多中心的研究顯示，相較于EUS-FNA注射CYA，雖然EUS-FNA置入線圈治療GV出血的療效更好，栓塞等不良事件減少，但18.2%的患者在置入線圈后不能完全閉塞血管[18]。另外，術后存在線圈移位栓塞的風險[34]。因此，EUS-FNA置入線圈治療巨大GV時，如何做到完全閉塞血管和防止線圈移位形成栓塞，需要進一步的優化和改良該方案。

5 EUS-FNA置入線圈聯合注射組織膠治療

理論上線圈置入曲張靜脈后，形成一個骨架支撐于血管腔內，當CYA注入血管腔內后，與血液混合黏附于線圈表面的合成纖維處，形成堅硬的團塊，并且與線圈形成一個整體而堵塞血管，可避免線圈和CYA異位移動，也將減少CYA的注射量，進一步降低異位栓塞的風險[23，29]。因此，通過EUS精確靶血管定位，并在EUS實時監控下將線圈通過細針穿刺進入曲張靜脈內，隨后注射CYA，這將是一種治療GV出血的新方法。

近年來，EUS-FNA置入線圈聯合注射CYA治療(簡稱“EUS-FNA聯合治療”)GV出血的報道逐漸增多，一方面加深了業內人士對該技術的認識，另一方面該技術作為一種更具優勢的治療手段，醫生在面對GV出血，尤其伴有自發性門體分流時，可選擇該手術方式，對提高手術安全性、挽救患者生命和改善預后將起到積極的作用。2011年Binmoeller等[22]率先采用EUS-FNA聯合治療GV，30例出血的患者均立即止血，隨訪193 d，單次治療后96%患者的曲張靜脈被成功閉塞，無線圈或CYA異位栓塞及其他并發癥的發生。Bhat等[35]于2016年報道了EUS-FNA聯合治療GV的為期6年的研究，99%(151/152)的患者取得了技術上的成功，止血率為100%；通過EUS檢查隨訪436 d，93%(93/100)的患者達到曲張靜脈完全閉塞，其中3%(3/100)的患者出現輕微腹痛，另有3%(3/100)的患者出現輕微遲發性消化道出血，1例患者出院1周后發生肺栓塞，考慮其與CYA可能并無關聯。近期，一項前瞻性研究采用EUS-FNA聯合治療30例GV患者，技術成功率為100.0%；血管造影顯示96.6%的患者曲張靜脈完全閉塞，80.0%的患者曲張靜脈立即消失；并發癥發生率為6.7%[36]。上述研究均證明EUS-FNA聯合治療GV出血是安全、有效和可行的。然而，國內關于EUS-FNA聯合治療GV的報道仍較少。2016年陳明鍇等[37]采用EUS-FNA聯合治療GV伴脾腎分流的患者，取得了較好的療效；趙海英等[38]也采用該技術治療GV出血，技術成功率100%，止血率100%，未發現異位栓塞。

總之，EUS-FNA置入線圈聯合注射CYA對GV出血的急診止血和初級預防或二級預防是安全有效的，它比單純置入線圈或單純注射CYA治療具有更多優勢。2020年的一項研究比較了EUS-FNA聯合治療與EUS-FNA置入線圈單獨治療GV出血的效果，結果顯示兩組技術成功率均為100%；聯合治療組中86.7%患者的曲張靜脈立即消失，單獨線圈組曲張靜脈立即消失的患者比例僅為13.3%(P<0.01)；聯合治療組患者的中位生存時間為16.4個月，單獨線圈組為14.2個月(P≥0.05)；聯合治療組患者再出血率為3.3%，單獨線圈組為20.0% (P≤0.05)；聯合治療組83.3%的患者無需再干預，而單獨線圈組60.0%患者無需再干預(OR=0.27；95%CI：0.095～0.797；P=0.01)[20]。因此，EUS-FNA聯合治療GV出血的臨床效果優于單獨線圈治療，前者在降低患者再出血率和再干預率方面更具優勢。另一項Meta分析顯示[39]，EUS-FNA聯合治療GV出血的技術成功率為100%，止血成功率為98%，需再次治療率為15%，再出血率為14%，不良事件發生率為10%；EUS-FNA注射CYA單獨治療GV出血的技術成功率為97%，止血成功率為96%，需再次治療率26%，再出血率為30%，不良事件發生率為21%；EUS-FNA置入線圈單獨治療GV出血的技術成功率為99%，止血成功率為90%，需再次治療率25%，再出血率為17%，不良事件發生率為3%。提示與單獨注射CYA或者單獨置入線圈栓塞相比，聯合治療可顯著提高臨床止血成功率。最近一項研究也顯示[28]，EUS-FNA聯合治療GV出血(245例患者)的技術成功率為99.3%～100.0%, 血管完全消失率91.7%～100.0%，內鏡干預次數1～4次，并發癥發生率0～56.2%；EUS-FNA注射CYA單獨治療GV出血(80例患者)的技術成功率為100.0%，血管完全消失率75.0%～94.7%，內鏡干預次數1～7次，并發癥發生率2.5%～68.7%；EUS-FNA置入線圈單獨治療GV出血(59例患者)的技術成功率75.0%～100.0%，血管完全消失率75.0%～91.0%，內鏡干預次數1～4次，并發癥發生率0～71.4%。由此可知，EUS-FNA聯合治療能明顯提高曲張靜脈消除率，并且安全性更高。去年一項納入23項研究(851例患者)的Meta分析表明[40]，EUS-FNA聯合治療GV出血的有效率為96.7%，GV閉塞率為86.2%，GV復發率為5.2%，術后早期再出血率為7.7%、晚期再出血率為9.2%，異位栓塞發生率為4.3%，輕微不良事件發生率為5.3%、中度不良事件發生率為4.0%，整體死亡率為9.0%，因GV出血死亡率為4.5%；EUS-FNA注射CYA單獨治療GV出血的有效率為91%，GV閉塞率為90%，GV復發率為15%，術后早期再出血率為6%、晚期再出血率為16%，異位栓塞發生率為8%，輕微不良事件發生率為5%、中度不良事件發生率為9%，整體死亡率為28%，因GV出血死亡率為12%；EUS-FNA置入線圈單獨治療GV出血的有效率為84.2%，術后晚期再出血率為16.8%，異位栓塞發生率為4.0%，輕微不良事件發生率為3.9%、中度不良事件發生率為4.0%。此外，普通胃鏡下注射CYA治療GV出血的有效率為91.4%，GV閉塞率為62.6%，GV復發率為18.0%，術后早期再出血率為5.0%、晚期再出血率為17.0%。由此可知，EUS-FNA比普通胃鏡直視下治療GV出血的療效更好，特別是采用EUS-FNA聯合治療GV患者的曲張靜脈復發率和術后晚期再出血率最低，明顯比單獨注射CYA或單獨線圈治療GV的遠期療效更好。

此外，對于胃鏡下注射CYA或放射介入止血失敗的GV患者， EUS-FNA聯合治療也是一種有效的補救措施。Binmoeller等[22]對30例普通胃鏡下注射CYA治療后再次出血的GV患者給予EUS-FNA置入1個線圈后注射CYA，手術均成功，活動性出血可立即停止。因此，在其他方法治療GV出血失敗后，可選擇EUS-FNA置入線圈聯合注射CYA進行補救治療。

6 EUS引導線圈置入聯合明膠海綿注射治療

近兩年，有學者提出利用人體可吸收的明膠海綿(absorbable gelatin sponge， AGS)代替CYA進行栓塞治療GV出血[41]。AGS是一種純化的膠原蛋白，進入血管后吸收其45倍體積的血而形成一個塞子，引起血管機械性栓塞并中斷血流，14～90 d后被人體降解吸收[6]。與CYA不同，AGS對內鏡沒有損害，并且退針時GV去頂的風險小，也不會形成注射后潰瘍[3]。鑒于AGS這些理化優點，國外學者采用EUS-FNA置入線圈聯合注射AGS治療GV出血，技術100%成功，未見系統性異位栓塞；EUS平均隨訪6個月，GV均100%消失，患者無復發及無需再次治療[6]。與CYA相比，EUS-FNA置入線圈聯合注射AGS是一種治療GV出血的新方法，還需要更多研究來證實其療效和安全性。

綜上所述，胃鏡直視下注射CYA栓塞血管治療GV出血，仍是應用最廣泛的治療方式，但存在療效欠佳、術后復發出血率高和異位栓塞風險大等缺憾。隨著EUS-FNA技術的迅速發展，EUS-FNA注射CYA或(和)置入彈簧線圈等逐漸應用于GV出血的治療，顯現出更好的臨床療效和更高的安全性，特別是EUS-FNA置入線圈聯合注射CYA或AGS治療GV出血前景光明，未來可能成為治療GV及預防出血的首選策略，但還需要更多樣本量較大的前瞻性研究進行驗證。