紫龍金聯合埃克替尼治療表皮生長因子受體突變陽性晚期肺腺癌的療效分析

滕 華，孫寧寧，張 利，郭亞鵬，張洪珍

1.華北理工大學附屬河北省人民醫院，河北 石家莊 050051

2.河北省人民醫院 腫瘤五科，河北 石家莊 050051

肺癌作為全球范圍內最為常見的惡性腫瘤，是導致癌癥相關死亡的主要原因[1]。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌患者的85%[2]，在亞洲人群中，30%～52.4%的NSCLC患者存在表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因敏感突變[3-4]。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR- TKIs）已被證實在治療EGFR突變晚期NSCLC中療效顯著[5]。與含鉑的兩藥聯合化療方案相比，使用EGFR-TKIs治療的晚期NSCLC患者的中位無進展生存期（progression free survival，PFS）及總生存時間（overall survival，OS）明顯提高[6]。鹽酸埃克替尼是我國擁有自主知識產權的EGFR-TKI，其有效性及耐受性均較好。雖然，埃克替尼在治療EGFR突變陽性晚期NSCLC中存在優勢，但整體的治療效果仍未達到臨床預期，且存在諸多不良反應，進而限制了埃克替尼在臨床中的應用。許多研究表明，中醫藥在延長患者生存期及改善患者癥狀方面取得了不錯的效果[7]。紫龍金片是一種中藥制劑，其配合放、化療治療肺癌的療效已被多項臨床研究證實，本研究探索紫龍金聯合埃克替尼用于EGFR突變陽性晚期肺腺癌的療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

研究采用隨機、對照的前瞻性臨床研究方法設計。選取2017年12月—2020年7月在河北省人民醫院就診的EGFR突變陽性晚期肺腺癌患者80例為研究對象，將80例患者按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組40例，實驗過程中無患者脫落。本研究經河北省人民醫院倫理委員會批準，批準號為2017科研倫審第29（號）。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①符合肺腺癌的病理診斷標準[8]；②臨床分期為IIIb～IV期；③病理證實為EGFR基因突變陽性的患者；④卡氏表現狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分≥70分，預計生存期＞3個月；⑤既往未曾接受抗EGFR靶向治療；⑥無靶向治療相關禁忌癥；⑦患者無主要器官的功能障礙及并發癥。⑧患者治療前簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準 ①病理診斷不明確或合并其他腫瘤；②既往接受過抗EGFR靶向藥物治療；③有嚴重心、腦、腎等疾病或靶向治療絕對禁忌癥；④無完整的臨床資料或失訪者。

1.3 治療方法

對照組給予鹽酸埃克替尼片（貝達藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20110061，規格：125 mg/片，生產批號20171101、A180703、A200501），口服，1片/次，3次/d，口服至患者出現疾病進展或無法耐受。觀察組在對照組治療基礎上加用紫龍金片（天津中新藥業集團股份有限公司隆順榕制藥廠，批準文號：國藥準字Z20010064，規格：0.65 g/片，生產批號GA35791、350063、350114），口服，4片/次，3次/d，共服用16周。2組均以2個月為1個周期。定期每月復查影像學及血液學指標等；每2～3個月進行隨訪評估。

1.4 指標評價

1.4.1 肺癌患者生活質量評價 采用KPS[9]評分法，對患者的生活質量進行全面評估。評分標準為提高：相較于治療前患者治療后KPS評分增加10分以上；下降：相較于治療前，患者KPS評分減少10分以上；其余視為穩定。計算總改善率。

總改善率＝(提高例數＋穩定例數)/總例數

1.4.2 近期療效 采用實體瘤療效評價標準（RECIST1.1版本）[10]進行評定，可分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）和疾病進展（progression disease，PD），并計算疾病控制率（disease control rate，DCR）和客觀緩解率（objective response rate，ORR）。

DCR＝(PR＋CR＋SD) 例數/總例數

ORR＝(PR＋CR) 例數/總例數

1.4.3 癌灶面積 通過影像學檢查分別獲得2組患者治療前后癌灶面積大小，比較同組治療前后及2組治療后的癌灶面積變化情況。

1.4.4 免疫功能 抽取2組患者治療前后的空腹靜脈血，以流式細胞計數法檢測T淋巴細胞亞群，包括CD3+、CD4+以及CD4+/CD8+值。

1.4.5 腫瘤標志物 抽取2組患者治療前后的空腹靜脈血，分離血清后通過電化學發光法檢測其中的癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、糖類抗原-125（carbohydrate antigen-125，CA125）、細胞角蛋白19片段（cytokeratin-19-fragment，Cyfra21-1）水平。

1.4.6 不良反應 采用常見不良反應事件評價標準（CTCAE 4.0）[11]進行評定，根據嚴重程度分為1～5個等級。

1.4.7 隨訪 本研究入組截止時間為2020年7月31日，末次隨訪時間為2020年10月31日。PFS定義為腫瘤患者在接受治療開始時直至發生腫瘤進展或死亡的時間。

1.5 統計學方法

采用SPSS 22.0進行數據分析。計量資料以±s的形式表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗及Fisher’s確切概率法；采用Kaplan-Meier法估計2組間的PFS，用Log-rank檢驗法比較2組生存曲線間的差異。使用Graphpad 8.0.2繪制生存曲線。取α=0.05為檢驗水準，雙側P值，當P＜0.05時認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

EGFR突變陽性晚期肺腺癌患者為2017年12月—2020年7月在河北省人民醫院收治的患者。2組患者的性別、年齡、吸煙史、TNM分期等一般資料比較無顯著差異（P＞0.05），具有可比性。詳細情況見表1。

表1 2組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between two groups

2.2 2組患者生活質量比較

經過2個周期治療后，對照組KPS評分提高12例，穩定14例，總改善率為65.0%；觀察組KPS評分提高20例，穩定15例，總改善率為87.5%。觀察組高于對照組，差異有統計學意義（χ2=5.591，P＝0.018＜0.05）。結果見表2。

2.3 2組患者近期療效比較

經過2個周期治療后，2組均未達到CR。對照組ORR和DCR分別為27.5%、57.5%，觀察組分別為50.0%、80.0%，觀察組均高于對照組，差異有統計學意義（χ2＝4.266，P＝0.039＜0.05；χ2＝4.713，P＝0.03＜0.05）。結果見表3。

2.4 2組患者癌灶面積比較

經過2個周期治療后，2組患者癌灶面積均較治療前減小，并且觀察組減小面積大于對照組，差異有統計學意義（t＝5.337，P＜0.001）。結果見表4。

2.5 2組患者免疫功能比較

經過2個周期治療后，觀察組的CD3+、CD4+以及CD4+/CD8+水平均高于治療前，且治療后高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。結果見表5。

表2 2組患者治療2個周期后生活質量比較Table 2 Comparison of life quality between two groups after two cycles of treatment

表3 2組患者治療2個周期后近期療效比較Table 3 Comparison of short-term efficacy of two groups after two cycles of treatment

表4 2組患者治療2個周期后癌灶面積比較 ( ±s)Table 4 Comparison of tumor area between two groups after two cycles of treatment ( ±s)

表4 2組患者治療2個周期后癌灶面積比較 ( ±s)Table 4 Comparison of tumor area between two groups after two cycles of treatment ( ±s)

與同組治療前比較：△P＜0.05；與對照組治療后比較：*P＜0.05，表5、6同△P ＜ 0.05 vs same group before treatment; *P ＜ 0.05 vs control group after treatment,same as tables 5 and 6

癌灶面積/cm2 組別 n/例 治療前 治療后 減小面積 對照 40 9.51±3.33 7.49±3.41△ 2.01±0.71 觀察 40 9.43±2.94 6.40±2.57△ 3.03±0.97△*

2.6 2組患者腫瘤標志物水平比較

經過2個周期治療后，2組患者CEA、CA125、Cyfra21-1水平均較治療前有所下降，并且觀察組腫瘤標志物水平均明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。結果見表6。

2.7 2組患者不良反應比較

2組患者治療期間最常見不良反應主要表現為腹瀉、皮疹、痤瘡、甲溝炎、口腔黏膜炎、肝損傷、間質性肺炎等。經過2個周期治療后，觀察組腹瀉、皮疹、肝損傷發生率均低于對照組（P＜0.05）。對照組與觀察組發生不良反應的等級多數為1～2級，僅少數病例達到3～4級，2組患者的癥狀經對癥處理和營養支持治療后均可恢復。結果見表7。

表5 2組患者治療2個周期后免疫功能比較 ( ±s)Table 5 Comparison of immune function between two groups after two cycles of treatment ( ±s)

表5 2組患者治療2個周期后免疫功能比較 ( ±s)Table 5 Comparison of immune function between two groups after two cycles of treatment ( ±s)

CD3+/% CD4+/% CD4+/CD8+ 組別 n/例 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 對照 40 65.04±6.89 65.64±7.81 37.34±5.04 37.05±5.10 1.31±0.15 1.29±0.15 觀察 40 64.97±6.91 72.04±6.01△* 37.17±5.36 46.34±5.21△* 1.33±0.14 1.66±0.19△*

表6 2組患者治療2個周期后腫瘤標志物水平比較 ( ±s)Table 6 Comparison of tumor marker between two groups after two cycles of treatment ( ±s)

表6 2組患者治療2個周期后腫瘤標志物水平比較 ( ±s)Table 6 Comparison of tumor marker between two groups after two cycles of treatment ( ±s)

CEA/(μg·L-1) CA125/(U·mL-1) Cyfra21-1/(ng·mL-1) 組別 n/例 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 對照 40 10.94±4.63 6.10±2.91△ 54.52±22.10 34.05±15.81△ 26.03±11.66 13.71±5.37△ 觀察 40 11.16±4.80 4.39±2.16△* 53.84±22.21 26.87±11.39△* 26.44±11.42 5.53±2.35△*

2.8 2組患者PFS生存曲線比較

截止末次隨訪時間，對照組中位PFS為8個月，觀察組中位PFS為10個月，2組PFS生存曲線比較差異有統計學意義（χ2＝5.343，P＝0.021＜0.05）。通過Graphpad 8.0.2繪制生存曲線，見圖1。

3 討論

近年來，EGFR突變在NSCLC發生、發展及預后轉歸中的作用越來越被外界所熟知。EGFR是表皮生長因子受體家族成員之一，由多個跨膜酪氨酸激酶受體組成。EGFR胞外區與特定配體的結合，可導致自身磷酸化，進而啟動下游信號轉導通路，最終調控細胞的生長、分化和凋亡。當EGFR基因發生突變后，細胞可出現侵襲性增殖，并且黏附力發生改變，遷移能力增強，從而促進腫瘤的發生和發展[12]。針對EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者應用TKI治療具有重要的臨床意義。埃克替尼為國內自主研發的EGFR-TKI藥物，與吉非替尼、厄洛替尼同屬于靶向性抗腫瘤藥物。該藥通過抑制酪氨酸激酶的活化，阻斷腫瘤信號傳導通路，促進腫瘤細胞凋亡，進而達到抗腫瘤的目的。對于EGFR突變狀態的NSCLC患者，埃克替尼與吉非替尼的近期療效無明顯差異，但埃克替尼可延長患者生存時間，更為安全[13]。相較于厄洛替尼，埃克替尼雖與其臨床效果相似，但不良反應明顯更少，安全性較好[14]。

表7 2組患者治療2個周期后不良反應比較 (n＝40)Table 7 Comparison of adverse reactions between two groups after two cycles of treatment (n = 40)

在一項比較埃克替尼與培美曲塞治療肺腺癌療效的臨床研究[15]中顯示，埃克替尼組與培美曲塞組的中位生存時間分別為16和10個月，且埃克替尼組1年生存率高于培美曲塞組。雖然一線接受EGFR-TKI治療的NSCLC患者的療效顯著優于化療，但對于患者生存質量及預后等方面仍離臨床預期目標有所差距。另外，治療相關的不良反應也是EGFR-TKI治療過程中不容忽視的方面。EGFR-TKI治療常見消化道副反應、皮膚毒性反應、肝損傷、口腔黏膜炎、甲溝炎、間質性肺炎等不良反應。目前，中醫藥聯合EGFR-TKI治療NSCLC逐成為臨床研究的選擇和熱點。中醫藥以辨證論治和扶正袪邪理論為基礎，對EGFR-TKI治療NSCLC起到“減毒增效”的作用[16]。

肺癌在中醫學中歸為“肺積”“息賁”“咯血”“胸痛”等范疇。其病機歸納起來認為主要是由于正氣虛損、陰陽失衡、邪氣踞之、肺臟功能失調，導致氣機不利、血行瘀阻、津聚為痰、痰凝毒聚、膠固成瘤。另一方面，EGFR-TKI藥物能夠進一步損耗正氣，加重肺脾氣虛、瘀毒互結之證。因此，采用滋陰生津、陰陽互補等扶正法為主，以行氣活血、化痰軟堅等祛邪法為輔助，提倡以扶正補虛為大法辨證治療肺癌。紫龍金片是抗腫瘤中成藥，該方將黃芪、當歸并用，益氣養血，為君藥；白英、丹參、龍葵、半枝蓮為臣藥，有清熱解毒的作用；蛇莓、郁金理氣化瘀，為佐藥。諸藥合用，達到益氣扶正、清熱解毒、化瘀祛痰之功效。現代藥理研究表明，紫龍金通過調節細胞內信號傳導通路，促進抑癌基因p53、p16、視網膜母細胞瘤易感基因（retinoblastoma，Rb）的表達，而抑制癌基因骨髓細胞瘤病毒癌基因（cellular-myelocytomatosis viral oncogene，C-myc）的表達。其次，紫龍金可以將DU-145細胞阻滯在G0/G1期，造成細胞S期及M期比例降低，達到抑制細胞增殖的目的[17]。此外，紫龍金還具有一定程度誘導腫瘤細胞凋亡的作用。B淋巴細胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）屬于凋亡抑制基因，Bcl-2關聯X（Bcl-2 associated X，Bax）屬于凋亡促進基因，二者共同作用調控細胞凋亡。紫龍金通過下調Bcl-2，上調Bax表達，進而降低Bcl-2/Bax值，從而實現誘導腫瘤細胞凋亡。有研究發現[18]，紫龍金能夠抑制人非小細胞肺癌A549細胞生長并降低血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達，從而達到治療腫瘤的目的。

本研究結果顯示，經過2個周期的治療后，觀察組的KPS評分總改善率、ORR、DCR、癌灶減小面積以及T淋巴細胞亞群均高于對照組，而腫瘤標志物和藥物不良反應發生率（腹瀉、皮疹、肝損傷）均低于對照組。此外，截至末次隨訪時間，觀察組PFS長于對照組。提示在埃克替尼治療EGFR突變陽性晚期肺腺癌基礎上加用紫龍金有延長PFS的趨勢，可顯著改善患者癥狀，提高免疫力及生活質量，同時減少不良反應，值得在臨床上應用推廣。但本研究存在樣本量不足的缺陷，且隨訪時間短，紫龍金對腫瘤患者的遠期療效尚有待進一步多中心、大樣本的研究證實。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突