白三烯受體拮抗劑（LTRAs）治療哮喘-慢阻肺重疊（ACO）患者的價值研究

韓彬

（利津縣中心醫院呼吸消化內科，山東 東營 257400）

慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）與哮喘均是威脅人類健康的常見疾病，具有發病率高、病死率高的特點。據2020年調查顯示，全球死因排行中慢阻肺高居第3位，其病情加重誘因較多，如細菌、病毒等病原菌感染，空氣污染、吸煙或過敏原吸入，但仍有1/3左右的患者無法確定其病情加重原因[1]。慢阻肺、哮喘均為慢性氣道炎癥疾病，且表現為相似的臨床特性，如持續性、可逆性氣流受限，過敏傾向，使用支氣管擴張劑可緩解癥狀。全球哮喘防治倡議（2014年）提出，兩者合并疾病為哮喘-慢阻肺重疊綜合征（ACOS）[2]。2017年，哮喘-慢阻肺重疊（ACO）替代了ACOS，認為該病為不同潛在機制引起的表型不同的氣道疾病，與兩者單獨發病相比，ACO的病情更重，住院率、病死率更高[3]。需給予患者規范診治，控制其病情進展，提高患者生存質量。近年來，有研究發現，ACO患者多存在嗜酸性粒細胞（EOS）水平升高情況，而白三烯受體拮抗劑（LTRAs）可降低EOS水平[4]。基于此，本研究應用LTRAs治療ACO患者，旨在分析其對患者臨床癥狀、肺功能、氣道炎癥的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月至2020年1月本院收治的87例ACO患者，按照隨機數字表法分為觀察組（n=43）與對照組（n=44）。觀察組男24例，女19例；年齡32～78歲，平均（57.97±6.56）歲；有吸煙史21例。對照組男26例，女18例；年齡31～76歲，平均（56.61±6.73）歲；有吸煙史20例。兩組臨床資料比較差異無統計學意義，具有可比性。納入標準：參考《GOLD指南》，確診為ACO；臨床資料完整；入組前未使用過LTRAs類藥物治療；EOS水平異常升高；簽署知情同意書；經本院倫理委員會審核批準。排除標準：合并肺纖維化、支氣管擴張、肺大泡等肺基礎疾病者；合并心血管原發性疾病者；近期內（4周）全身感染或呼吸道感染者；肝腎功能障礙者；妊娠期、哺乳期女性。

1.2 方法 兩組均接受常規治療。對照組使用布地奈德／福莫特羅粉吸入劑（AstraZeneca AB，國藥準字H20140457）治療，吸入給藥，劑量160μg/4.5μg，每次2吸，每天2次。觀察組在對照組基礎上使用孟魯司特（Merck Sharp&Dohme B.V.，國藥準字H20181188）治療，口服，每次10 mg，每天1次。兩組均治療3個月。

1.3 觀察指標 ①使用慢阻肺癥狀評分（CAT）、哮喘癥狀評分（ACT）評價兩組治療前后臨床癥狀，CAT評分共8個項目，每個項目5分，總分40分，分為病情輕微（0～10分）、中等（11～20分）、嚴重（21～30分）、非常嚴重（31～40分）。ACT評分共5個項目，總分25分，分為癥狀未控制（0～19分）、控制良好（20～24分）及完全控制（25分）[5]。②檢測EOS、白細胞介素-4（IL-4）水平評價兩組患者的氣道炎癥情況，EOS水平采取化學發光法檢測，IL-4采取酶聯免疫吸附法檢測。③使用肺功能儀測定兩組患者的肺功能指標，包括第1秒用力呼氣容積（FEV1）、FEV1占用力肺活量比值（FEV1／FVC）、FEV1%pred（FVC占預計值的百分比）。

1.4 統計學方法 采取SPSS 22.0統計學軟件進行數據處理，計量資料以“±s”表示，行t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床癥狀比較 治療后，觀察組ACT評分明顯高于對照組，CAT評分明顯低于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床癥狀比較（±s，分）Table 1 Comparison of clinical symptoms between the two groups(±s,scores)

表1 兩組臨床癥狀比較（±s，分）Table 1 Comparison of clinical symptoms between the two groups(±s,scores)

注：ACT，哮喘癥狀評分；CAT，慢阻肺癥狀評分

組別觀察組（n=43）對照組（n=44）t值P值ACT評分治療前10.54±2.46 11.29±2.39 1.442＞0.05治療后22.12±2.03 16.58±2.28 11.960＜0.05 CAT評分治療前26.56±3.36 27.01±4.24 0.549＞0.05治療后16.75±2.43 20.26±2.78 6.264＜0.05

2.2 兩組氣道炎癥指標比較 治療后，觀察組EOS水平、IL-4水平均明顯低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組氣道炎癥指標比較（±s）Table 2 Comparison of airway inflammation indexes between the two groups(±s)

表2 兩組氣道炎癥指標比較（±s）Table 2 Comparison of airway inflammation indexes between the two groups(±s)

注：EOS，嗜酸性粒細胞；IL-4，白細胞介素-4

組別觀察組（n=43）對照組（n=44）t值P值EOS（×109/L）治療前1.30±0.46 1.31±0.48 0.099＞0.05治療后0.56±0.13 0.73±0.16 5.432＜0.05 IL-4（pg/mL）治療前11.29±1.24 11.30±1.18 0.039＞0.05治療后6.40±0.82 8.38±0.91 10.654＜0.05

2.3 兩組肺功能指標比較 治療后，觀察組FEV1、FEV1%pred、FEV1/FVC水平均明顯高于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組肺功能指標比較（±s）Table 3 Comparison of lung function indexes between the two groups(±s)

表3 兩組肺功能指標比較（±s）Table 3 Comparison of lung function indexes between the two groups(±s)

注：FEV1，第1秒用力呼氣容積；FEV1%pred，FVC占預計值的百分比；FEV1/FVC，第1秒用力呼氣量占用力肺活量比值

組別觀察組對照組t值P值FEV1（L）治療前1.53±0.12 1.55±0.18 0.608＞0.05治療后2.05±0.22 1.85±0.21 4.338＜0.05 FEV1%pred（%）治療前55.34±4.34 55.95±5.03 0.605＞0.05治療后66.95±3.13 62.52±4.02 5.726＜0.05 FEV1／FVC（%）治療前53.23±4.64 52.98±4.71 0.249＞0.05治療后61.02±2.23 57.27±2.39 7.563＜0.05

3 討論

ACO兼有哮喘及慢阻肺的部分特征，主要特點為氣流受限。研究發現，哮喘／慢阻肺患者中，15%～60%的患者同時合并ACO表現[6]。盡管哮喘、慢阻肺的炎癥表型不完全相同，但臨床特性有很多相似之處，例如，哮喘炎癥反應主要為Th2型炎癥反應，以EOS為主，多種細胞及細胞因子均有參與，而慢阻肺主要為Th1型氣道炎癥反應，主要效應細胞為中性粒細胞。研究顯示，在慢阻肺患者中，25%～30%的患者伴有呼吸道過敏表現，且表現出IgE含量較高的哮喘樣特點[7]。且隨著對ACO發病機制研究的深入，發現ACO患者的EOS水平、中性粒細胞水平均明顯高于健康人群，表明ACO發病機制與哮喘、慢阻肺具有相似性[8]。且有報道顯示，外周血EOS水平的高低與ACO患者再住院率、D-二聚體、C-反應蛋白（hs-CRP）、中性粒細胞/淋巴細胞比例（NLR）等有關，檢測EOS水平對ACO臨床治療及預后評估均有重要意義[9]。有研究表明，LTRAs可降低咳嗽變異性哮喘患者的EOS水平，且對患者肺功能、臨床癥狀改善效果明顯[10]。

LTRAs是一種臨床上常用的抗哮喘藥物，可降低氣道內白三烯等介質的含量，尤其適用于激素治療效果不佳的哮喘患者[11]。有研究顯示，孟魯司特除作為選擇性半胱氨酰白三烯受體1（CysLT1R）拮抗劑外，對EOS、肥大細胞以及激素敏感性較低的中性粒細胞也具有良好的作用，推測可能與廣譜抗炎癥因子作用有關[12-13]。本研究結果表明，治療后，觀察組EOS水平、IL-4水平均明顯低于對照組（P＜0.05），證實孟魯司特可降低EOS、IL-4水平，減輕中性粒細胞、EOS介導的免疫反應，減少炎癥因子釋放。本研究結果還顯示，治療后，觀察組ACT評分明顯高于對照組，CAT評分明顯低于對照組（P＜0.05），且觀察組FEV1、FEV1%pred、FEV1/FVC水平均明顯高于對照組（P＜0.05），證明使用孟魯司特治療可更好地改善患者臨床癥狀及肺功能，臨床療效顯著。以往有報道[14]顯示，應用孟魯司特治療ACO患者，治療總有效率可達97.78%，明顯高于單獨布地奈德/福莫特羅治療的84.44%，且患者CAT評分、肺功能指標、生存質量均顯著改善，也表明孟魯司特具有較高的治療價值，與本研究結果一致。研究發現，ACO患者多伴有中度以上的肺通氣障礙，可推測氣道重塑是ACO的一項重要的病理生理機制[15-16]。使用孟魯司特治療后，患者肺功能明顯改善，分析原因為，ACO具有一定的過敏傾向，氣流受限具有可逆性，使用孟魯司特后，患者氣道高反應性減輕，可改善患者通氣功能。同時，LTRAs可抑制氣道炎癥介質分泌和釋放，緩解患者氣道炎癥有利于其肺功能的恢復。

綜上所述，應用LTRAs孟魯司特治療ACO患者可緩解患者臨床癥狀，減輕氣道炎癥，改善患者肺功能，治療效果顯著，值得臨床推廣。