C-反應蛋白和NT-pro BNP對老年膿毒癥患者死亡和多器官衰竭的預測價值

陸洋 沈浩亮 崔曉莉 劉向新 陳新龍 王逸平

(南通大學附屬醫院重癥醫學科，江蘇 南通 226001)

膿毒癥是危重病人死亡的主要原因，在不同種族患者中發病率不同〔1，2〕。急性生理學與慢性病健康評估(APACHE)Ⅱ評分是最常用于評估患者狀況的模型，與正常人相比，膿毒癥患者的APACHEⅡ評分更高〔3〕。因為膿毒癥患者的死亡率往往很高，通過生物標志物預測膿毒癥患者的死亡風險具有十分重要的意義。老年患者常患有多種并發癥，膿毒癥的診斷可能會被遺漏或延遲〔4，5〕。與年輕患者相比，老年患者膿毒癥導致的死亡率更高，老年患者嚴重膿毒癥和膿毒性休克的死亡率約60%〔6〕。因為老年人和年輕人生理狀態的不同，老年膿毒癥的癥狀往往與年輕人并不一致且不夠明確清晰，使得急診科室醫師早期診斷老年人的膿毒癥十分困難〔7〕。老年人隨著各器官系統的老化，疾病特點呈現不明確、不具體表現。研究表明對于年輕患者可以準確預測疾病的指標可能不適用于老年人〔8〕。

C反應蛋白(CRP)是一個對炎癥、組織損傷和感染非常敏感的標志物〔9〕。也常用于預測和評估重癥監護室(ICU)患者的病情及預后〔10〕。研究表明ICU患者CRP水平越高往往伴有更嚴重的器官功能障礙〔10〕。據報道CRP是評估早期新生兒敗血癥的重要指標〔4〕，然而CRP目前在老年人中的評價作用尚未進行充分探討。N末端腦鈉肽原(NT pro-BNP)是大腦前激素的非活性多肽利鈉肽(BNP)〔11〕，在心臟中合成，隨著血流動力學改變而改變，對心力衰竭具有診斷價值〔12〕。在過去幾年里，有幾項研究提示NT-pro-BNP水平與嚴重膿毒癥有關〔13～15〕。研究表明APACHEⅡ評分結合NT-pro-BNP或CRP水平可能得出類似的死亡率預測效果，但該研究受試者未進行嚴格的入排選擇，年齡差異影響了結果〔16〕。在APACHEⅡ評分的基礎上加入NT pro-BNP和CRP是否能提升膿毒癥結局的預測價值，目前尚無研究進行充分的探討。本研究旨在評價NT-pro-BNP、CRP對死亡率的預測價值。

1 材料與方法

1.1研究對象 納入2017年1月至2018年12月在南通大學附屬醫院ICU住院的老年患者245例，隨訪1年。納入標準：(1)經至少一名重癥護理專家和一名醫學專家診斷為膿毒癥；(2)年齡≥60歲。排除標準：(1)有獲得性免疫缺陷綜合征；(2)患有腫瘤；(3)入院后24 h內死亡，或研究期間決定停止治療。患者在入院時被診斷為輕度膿毒癥、重度膿毒癥或膿毒性休克，隨訪后225例納入研究，分為生存組與死亡組。

1.2方法 采用Elecsys法測定NT-pro-BNP水平電化學發光分析(AQT90flex；丹麥雷度米特)。實驗室對NT-pro-BNP的檢測范圍為12～35 000 ng/L。運用飲食在腎臟疾病中的作用(MDRD)研究方程計算了估計的腎小球過濾率(eGFR)：eGFR=186×血肌酐(Scr)-1.154×(年齡)-0.203×0.742(女性)。在基線檢查時，收集所有人口統計學和臨床特征其中包括APACHEⅡ評分。在住院期間對患者進行隨訪。

1.3統計學方法 采用SAS9.4軟件進行t檢驗、χ2檢驗、單因素Logistic回歸分析。連續性變量的優勢比(OR)計算每個因素相關的死亡風險。受試者工作特征(ROC)曲線檢驗其預測ICU死亡率的性能。

2 結 果

2.1研究對象基本資料 與生存組相比，死亡組年齡更大、APACHEⅡ評分更高，感染率更高；NT-pro-BNP、CRP、中性粒細胞(NEU)更高，e-GFR、紅細胞比容(HCT)和前白蛋白水平更低(P<0.05,P<0.000 1)。見表1。

表1 研究對象的基本資料

2.2老年膿毒癥患者死亡風險預測因素 單因素Logistic回歸分析表明，年齡、血漿NT-pro-BNP、CRP、NEU水平和APACHEⅡ評分與死亡風險均呈正相關，HCT和前白蛋白與死亡風險呈負相關。對于老年膿毒癥患者，年齡每增加1歲，死亡風險增加41%(OR=1.41，95%CI：1.10～1.53，P<0.000 1)；APACHE Ⅱ評分每增加1分，死亡風險增加42%(OR=1.42，95%CI：1.25～1.58，P<0.000 1)；NT-pro-BNP每增加1 ng/ml，死亡風險增加1.21倍(OR=2.21，95%CI：1.42～3.42，P<0.000 1)；CRP每增加1 mg/L死亡風險增加1.13倍(OR=2.13，95%CI：1.15～3.76，P=0.003)；紅細胞比容每增加1%，死亡風險降低19%(OR=0.81，95%CI：0.72～0.95，P=0.003)。

2.3CRP和NT-pro-BNP對老年膿毒癥患者的死亡預測價值分析 通過每個預測指標的ROC曲線計算AUC面積評估指標對老年膿毒癥患者的死亡的預測價值。其中APACHE Ⅱ評分的AUC為0.837±0.022(P<0.001)，敏感性77.93%，特異性69.21%；NT-pro-BNP的AUC為0.692±0.041(P<0.01)，敏感性82.91%，特異性60.42%；CRP的AUC為0.633±0.041(P<0.01)，敏感性80.01%，特異性49.43%；NT-pro-BNP和CRP的AUC均低于APACHE Ⅱ評分(均P<0.01)。進一步分析NT-pro-BNP或CRP結合APACHE Ⅱ評分的預測價值發現，NT-pro-BNP+APACHE Ⅱ的AUC為0.871±0.032(P<0.000 1)，敏感性82.12%，特異性69.21%;CRP+APACHE Ⅱ的AUC為0.851±0.391(P<0.000 1)，敏感性84.91%，特異性77.9%;CRP+NT-pro-BNP+APACHE Ⅱ的AUC為0.866±0.51(P<0.000 1)，敏感性88.4%，特異性78.4%；在APACHE Ⅱ評分的基礎上加入NT-pro-BNP或CRP能提升對老年膿毒癥患者死亡的預測價值。

2.4CRP、NT-pro-BNP對老年膿毒癥患者的多器官衰竭預測價值分析 通過每個預測指標的ROC曲線計算AUC面積評估指標對老年膿毒癥患者的多器官衰竭的預測價值。其中APACHE Ⅱ評分的AUC為0.751±0.031(P=0.007)，敏感性74.58%，特異性80.28%；NT-pro-BNP的AUC為0.771±0.036(P=0.008)，敏感性76.23%，特異性66.45%；CRP的AUC為0.671±0.032(P=0.004)，敏感性77.10%，特異性44.34%；NT-pro-BNP和CRP的AUC均低于APACHE Ⅱ評分(P<0.05)。進一步分析NT-pro-BNP或CRP結合APACHE Ⅱ評分的預測價值發現，NT-pro-BNP+APACHE Ⅱ的AUC為0.823±0.021(P<0.000 1)，敏感性83.27%，特異性81.21%;CRP+APACHE Ⅱ的AUC為0.801±0.022(P<0.000 1)，敏感性81.31%，特異性73.80%;CRP+NT-pro-BNP+APACHE Ⅱ的AUC為0.824±0.026(P<0.000 1)，敏感性83.45%，特異性80.18%；與APACHE Ⅱ評分相比，在APACHE Ⅱ評分的基礎上加入NT-pro-BNP或CRP能提升對老年膿毒癥患者多器官衰竭的預測價值。

3 討 論

生物標志物對膿毒癥患者病情的評估并不充分。盡管已經發現許多生物標志物與膿毒癥有相關性，但這些生物標志物在預測膿毒癥的預后方面并沒有充分發揮作用〔17〕。年齡可能是干擾生物標志物預測能力的一個重要因素，因此，本研究在老年人群中充分研究膿毒癥患者預后預測模型的敏感性。

研究表明降鈣素原水平可預測膿毒癥的發生，并可用于預測膿毒癥患者的預后〔18〕。然而，最近的一些研究表明降鈣素原可預測老年人膿毒癥，但不能準確膿毒癥患者的死亡風險〔19，20〕。本研究還表明，NT-pro-BNP和CRP水平是老年膿毒癥患者死亡率的獨立預測因素。雖然NT-pro-BNP和CRP單獨的預測能力低于APACHEⅡ評分，但在APACHEⅡ評分的基礎上加入CRP、NT-pro-BNP或兩者兼有可以顯著提升預測價值。

NT-pro-BNP是一種臨床診斷的生物標志物，常用于心血管疾病患者的危險分層〔21〕。近年來，與其他生物標志物相比，NT-pro-BNP在研究中顯示出了對膿毒癥患者更高診斷和預后的敏感性和特異性〔22〕。有研究發現膿毒癥患者NT-pro-BNP水平與APACHEⅡ評分呈顯著正相關，同時與膿毒癥患者預后存在一定的相關性〔23〕。有研究還發現膿毒癥患者的NT-pro-BNP水平與心功能不全有關〔24〕。CRP是一種對組織損傷和感染診斷特異、敏感的生物標志物〔25〕。有研究也提示CRP可能是器官衰竭的一個指標，目前廣泛應用于膿毒癥的診斷〔26〕。 CRP常用于預測膿毒癥患者的死亡風險，但目前還沒有任何研究對CRP與NT-pro-BNP聯合應用在預測高血壓中的價值進行探討。研究表明CRP水平也是ICU老年膿毒癥患者死亡的一個獨立預測因子〔27〕。CRP、 NT-pro-BNP對于老年膿毒癥患者多器官衰竭的預測價值與對死亡的預測價值基本一致。

本研究存在一定的局限性。首先本研究納入的都是75歲以上的老年膿毒癥患者，對于研究結論推廣到更廣泛的人群有一定限制。其次，本研究主要通過AUC評估各項指標的預測價值，納入更多有效測量模型有助于研究結論更可靠。