轉移性三陰性乳腺癌化療后放療的療效研究

楊紅茹，陳 霜，張 燕，鄒凌琳

1.瀘州市人民醫院腫瘤科（瀘州 646000）；2.西南醫科大學附屬醫院腫瘤科（瀘州 646000）

三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是乳腺癌一種特殊的分子分型，ER、PR、HER-2 均表達為陰性，占乳腺癌全部類型的15 %～20%[1-2]。相關研究表明，TNBC 初診時病理組織分化程度差、侵襲性較強、內臟器官轉移率高，轉移性TNBC患者5年生存率不足30%[3-4]。化療是晚期TNBC 的主要治療手段[5]，客觀緩解率只有25 %～35 %，中位總生存期（median overall survival，mOS）只有12個月左右[1]。因此，探索晚期TNBC 的其他有效治療手段成為亟需解決的問題。本課題組對比分析接受單純化療和化療后放療的50例轉移性TNBC的治療效果，進一步探討化療后局部區域放療能否改善轉移性TNBC患者的生存。

1 資料和方法

1.1 研究對象

收集本院2012 年5 月至2015 年12 月符合條件的50 例轉移性TNBC 患者的臨床資料納入本研究。納入標準：①初治轉移性乳腺癌患者；②免疫組化檢測ER、PR、HER-2 陰性；③入組患者有較完整的臨床資料，包括年齡、病理類型、臨床分期、遠處轉移部位、遠處轉移數目、ECOG 評分等。本研究通過西南醫科大學附屬醫院臨床試驗倫理委員會審查，倫理批號：ky2018024。

1.2 化療

兩組患者均先接受聯合化療，化療方案包括環磷酰胺+多柔比星/表柔比星+氟尿嘧啶（CAF/CEF）；多柔比星/表柔比星+環磷酰胺（AC/EC）；多西他賽+多柔比星/表柔比星+環磷酰胺（TAC/TEC）；多柔比星/表柔比星+紫杉醇（AT/ET）；吉西他濱+卡鉑/順鉑（GP）；多西他賽+卡培他濱（TX），具體方案實施參照藥物使用說明進行。化療2～3個周期后評價療效，評價有效則繼續原方案化療，無效或進展則更換化療方案。聯合化療5～8周期后病情逐步穩定，全身轉移灶得到較好控制，對照組卡培他濱維持治療，觀察組進行原發灶和區域轉移淋巴結放射治療。放療期間予以單藥卡培他濱850 mg/m2bid同步化療，連用14 d停用7 d為一個周期。放療結束后繼續口服卡培他濱850 mg/m2bid，連用14 d 停用7 d為一個周期，直到毒副反應無法耐受或疾病進展。化療期間常規使用5-羥色胺受體阻滯劑、小劑量激素等防治胃腸道反應；定期監測血常規、尿常規和肝腎功能等情況，以便及時發現并處理化療引起的不良反應。

1.3 放療

觀察組患者接受放療，對照組不接受放療。患者體位固定后行CT模擬定位，在三維計劃系統上勾畫靶區，包括乳腺原發灶GTV（大體腫瘤體積）、區域轉移淋巴結GTVnd（轉移淋巴結體積）、全乳腺CTV1（臨床靶體積）和陽性淋巴結所在的淋巴引流區CTV2，及鄰近危及器官如脊髓、雙肺、心臟、食管、氣管、肱骨頭、對側乳腺等，其中GTV 外擴5～10 mm為PGTV，GTVnd 外擴5～10 mm 為PGTVnd，CTV 外擴5 mm 為PTV，對于非T4 患者PTV 縮至皮下3～5 mm 以降低皮膚受照劑量，T4 患者在定位時需在受侵皮膚表面加上5 mm補償膜以提高皮膚受照劑量。照射靶區為全乳腺和陽性淋巴結所在的淋巴引流區，無淋巴結轉移的區域不行預防照射。放療方式為IMRT，采用常規分割模式，處方劑量PGTV 6000 cGy/25f，PGTVnd 6000 cGy/25f，PTV 5000 cGy/25f，每天一次，每周5次，5周完成。治療結束后針對原發腫瘤行6～9 Mev 電子線補量照射1 000～1 600 cGy/5-8f，針對殘余的區域轉移淋巴結電子線補量600～1 000 cGy/3～5f，每天一次，每周5次。放療過程中保護受照射部位的皮膚，注意觀察放射皮膚反應、皮下軟組織及上肢水腫反應，定期復查血常規和肝腎功能等情況，以便于及時發現并處理放療引起的不良反應。

1.4 療效和不良反應觀察

以化療前影像學檢查資料作為基線，包括乳腺B 超、胸腹部增強CT/MRI、腦增強CT/MRI、骨掃描等，并每2～3 個周期化療后接受一次影像學評估（骨掃描每6 個月一次），放療開始前再次影像學評估。按照實體腫瘤療效評價標準（RECIST 1.1 版）評價近期療效。以局部控制率（local control rate，LCR）、總生存時間（overall survival，OS）評價遠期療效。

按美國國立癌癥研究所常見不良反應事件通用術語標準（NCI-CTC 4.0）來判定化療毒副反應。采用RTOG 放射性反應的評價標準評價急性放療反應。通過觀察皮膚及皮下軟組織反應、上肢水腫反應、放射性肺炎、肺纖維化等評價晚期不良反應。

1.5 隨訪

通過電話隨訪、門診復查和住院方式獲取隨訪資料，包括身體一般狀況、皮膚及皮下軟組織反應、有無乳腺水腫、纖維化、經久不愈潰瘍、上肢水腫反應、放射性肺炎、局部或區域復發及遠處轉移情況。

1.6 統計學方法

應用SPSS 22.0 統計軟件對所有數據行統計學分析，計數資料采用χ2分析，利用χ2檢驗比較兩組數據基線特征分布，采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，并計算mLCR 和mOS。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

入組患者年齡40～65歲，經病理證實為浸潤性乳腺癌，免疫組化結果均提示為ER 和（或）PR 陰性，HER-2 為陰性，美國東部腫瘤協作組（eastern cooperative oncology group，ECOG）的體能狀態評分為0～2 分。根據放療與否，將入組患者分為對照組和觀察組，各25例，詳見表1。

表1 臨床特征（n=25）

2.2 治療完成情況

2.2.1化療完成情況 觀察組聯合化療完成8、7、6、5 周期的分別為6、7、10、2 例；對照組聯合化療完成8、7、6、5周期的分別為6、9、9、1例，兩組差異無統計學意義（P≥0.05）。觀察組患者放療期間有19 例卡培他濱同步化療2周期，另6例因不能耐受毒副作用僅同步化療1周期。放療結束后，觀察組卡培他濱維持化療3個月有12例、3～6個月有8例，6～12個月有3例，超過12個月有2例，其中1例18個月，另1例24個月；對照組卡培他濱維持化療3個月有11例、3～6 個月有8 例，6～12 個月有4 例，超過12 個月有2例，其中1 例15 個月，另1 例20 個月，兩組差異無統計學意義（P≥0.05），詳見表2。

表2 化療完成情況（n=25）

2.2.2放療完成情況 觀察組患者均按計劃完成放療。原發灶和區域轉移淋巴結放療劑量PGTV 6000 cGy/25f，PGTVnd 6000 cGy/25f，PTV 5000 cGy/25f。原發腫瘤均電子線補量照射1 000～1 600 cGy/5～8f，11 例患者殘余的區域轉移淋巴結電子線補量600～1 000cGy/3～5f。

2.3 兩組近期療效

所有患者化療后評價無CR，觀察組PR 28 %，SD 48 %，PD 24 %，ORR 為28 %；對照組PR 24 %，SD 48%，PD 28%，ORR為24%。兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表3。

表3 化療近期療效

放療后3個月評價，原發灶CR 48%，PR 52%，ORR 為100%，區域淋巴結CR 56%，PR 44%，ORR為100%。4例乳腺腫塊破潰的患者放療后潰瘍結痂愈合，詳見表4。

表4 觀察組放療近期療效n（%）

2.4 兩組遠期療效

觀察組中位局部無進展生存期（median locoregional failure-free survival，mLFFS）為16 個月（8～40月），1 年LCR 為80%，2 年LCR 為27%，3 年LCR 為7%。無局部區域復發生存率為68%，局部區域復發率為32%，其中2 例為乳腺原發灶放療野內復發，2例為腋窩淋巴結轉移，1 例為內乳淋巴結轉移，3 例為鎖骨上淋巴結轉移；對照組mLFFS為11個月（4～20 月），1 年LCR 為60 %，2 年LCR 為0 %，3 年LCR為0 %。兩組比較LCR 差異具有統計學意義（χ2=8.592，P=0.003），詳見圖1。

圖1 局部控制率（LCR）

觀察組mOS 為17 個月（8～48 月），2 年OS 為27%，3 年OS 為13%，OS 超過3 年的4 名患者均是初診時遠處轉移僅有骨轉移，其中12例死于肝轉移導致的肝功能衰竭，8 例死于肺轉移和/或胸膜轉移引起的呼吸功能衰竭，2 例死于腦轉移，2 例死于嚴重肺部感染，1例死于肺栓塞；對照組mOS為13個月（6～26月），2年OS為8.8%，3年OS為0%，其中11例死于肝轉移導致的肝功能衰竭，9 例死于肺轉移和/或胸膜轉移引起的呼吸功能衰竭，1 例死于腦轉移，1 例死于嚴重肺部感染，1 例死于肺栓塞，1 例死于深靜脈血栓，1例死于車禍。兩組比較OS差異具有統計學意義（χ2=5.508，P=0.019），詳見圖2。

圖2 總生存率（OS）

2.5 不良反應

在化療期間，所有患者均出現了不同程度的骨髓抑制，主要表現為白細胞和中性粒細胞降低，其中Ⅲ度骨髓抑制率60%、Ⅳ骨髓抑制率16%。同步放化療期間，Ⅲ度骨髓抑制率28 %、Ⅳ骨髓抑制率4%。兩組化療不良反應無統計學差異（P＞0.05）。

在放療期間，所有患者均出現不同程度的急性放射性皮膚反應，其中急性1 級放射性皮膚反應6例，主要表現為色素沉著，部分患者表現為干性脫皮；2 級18 例，主要表現為腋下、乳房皺襞下皮膚小片狀濕性脫皮或紅腫；3 級1 例，表現為乳腺受侵皮膚出現融合性濕性脫皮約2 cm；無4級皮膚反應。

放療結束后，17例發生1級晚期皮膚反應，表現為輕微萎縮和色素沉著；8 例發生2 級晚期皮膚反應，表現為皮膚片狀萎縮、中度毛細血管擴張；4 例發生2級皮下組織反應，表現為皮下組織纖維化，輕度攣縮；1例1級放射性肺炎發展為輕度肺纖維化；2例出現患側上肢輕度腫脹。未見明確的心包炎、臂叢神經損傷和肩關節功能障礙等，詳見表5。

表5 放療不良反應（n）

3 討論

乳腺癌的發病率占全球女性惡性腫瘤的首位，約占全部惡性腫瘤的30%[6]，并以每年2%的速度增加，且患者年齡趨于年輕化[7-8]。隨著治療理念的轉變，乳腺癌患者的生存率明顯增加，但相對而言依舊處于較低的位置。NCCN 指南[5]指出，晚期乳腺癌在全身治療控制較好的情況下，可以考慮使用局部治療的方式，包括手術治療、放療等。放療的好處在于：①可控制潰瘍、出血、疼痛、感染，解決局部癥狀對改善患者生理及心理狀態具有重要意義；②可以降低腫瘤負荷，提高化療的療效，并且減少原發腫瘤通過循環腫瘤細胞的形式進行血液播散；③可減少耐藥腫瘤細胞的數量，進一步提高化療療效[9]。

近年，放射治療在晚期乳腺癌中的療效存在爭議。Pons-Tostivint 等[10]的研究發現放療能提高晚期乳腺癌患者的生存。Yee等[11]認為姑息性放射治療對局部晚期乳腺癌患者有一定作用。邱招珍等[12]基于SEER 數據庫的人群研究表明晚期乳腺癌接受過化療的患者在放療組具有明顯的生存獲益，其死亡風險明顯降低。尤鑫等[13]指出局部晚期乳腺癌改良根治術后放療的近期療效及患者耐受良好。Possanzini等[14]提出放射治療在轉移性乳腺癌患者的治療中發揮重大作用，潛在的以最小毒性改善臨床結果。然而，在Ly等[15]的研究卻提出，接受乳房切除術的轉移性乳腺癌患者在放療組和非放療組中并沒有明顯的預后差異。

三陰性乳腺癌約占乳腺癌人群的15%～20%，與激素受體陽性和HER-2陽性型乳腺癌相比，侵襲性強，早期復發風險高，患者整體治療效果不佳[16]。NCCN 指南[5]指出，轉移性TNBC 的治療以全身化療為主，PD-L1陽性者可選擇化療聯合免疫治療，其局部治療尚無專家共識。近年TNBC 的新型治療方法被不斷探索，例如Loap 等[17]使用奧拉帕尼聯合局部放療治療三陰性乳腺癌，此法未觀察到劑量限制毒性；Parsyan等[18]聯合Polo樣激酶抑制劑和放療，在體外對三陰性乳腺癌細胞系和患者來源的細胞顯示出協同抗癌作用；Hernandez 等[19]的實驗中TNBC 模型顯示出顯著的腫瘤生長抑制和總生存期延長，表明放射性核素治療在TNBC治療中具有潛力；Haque等[20]認為乳腺癌切除術后放療對T3疾病患者有益。

本課題組認為放療無創、對患者影響較小，故采用化療聯合局部放療的方式進行研究，結果顯示化療后原發灶和區域轉移淋巴結放療可改善轉移性TNBC 患者的預后，局部控制較好，總生存期有所提高。其原因可能在于：①放療控制了局部腫瘤，增強了患者治愈腫瘤的信心；②放療降低了腫瘤負荷，并減少了耐藥腫瘤細胞的數量，從而提高了維持化療的療效；③本研究中患者均接受了卡培他濱維持化療，維持化療對提高TNBC的生存率起了一定作用。但由于此研究樣本量較少，并且存在選擇偏倚，尚不能認為局部放療能夠為三陰性乳腺癌患者帶來明顯生存獲益，需進行更大樣本的前瞻性研究。

4 結論

在本研究中，觀察組患者原發灶放療后CR、PR、ORR 均遠高于對照組，且兩組的mLFFS、mOS有統計學意義；區域轉移淋巴結放療后CR 56 %，PR 44%，ORR為100%；放療毒副反應多為1、2級。由此可見，放療在局部治療中近期療效好、毒副作用低、生存率方面存在優勢。