膽管癌的影像學及相關人工智能研究進展

楊春梅，舒 健

西南醫科大學附屬醫院放射科（瀘州 646000）

膽管癌（cholangiocarcinoma，CCA）是起源于膽管上皮及其周圍腺體的惡性腫瘤，約占肝膽腫瘤的10%，占所有惡性腫瘤的2%[1]。根據解剖部位和生長模式可分為肝內膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和肝外膽管癌（extrahepatic cholangiocarcinoma，ECC），肝外膽管癌又以膽囊管與肝總管匯合點為界分為肝門膽管癌（perihilar cholangiocarcinoma，PCC）和遠端膽管癌（distal cholangiocarcinoma，DCC）。CCA相對罕見，其預后極其不良，近10年來，其發生率和死亡率逐漸增加，總5 年生存率不超過35%。目前CCA 是肝膽腫瘤患者死亡比較常見的原因，嚴重威脅著人類的健康[2]。流行病學調查顯示，男性患CCA的風險約是女性的1.5倍[3]。

目前唯一可治愈的方法是手術切除，但術后局部復發及遠處轉移率也很高[4]。CCA晚期可以侵犯血管及周圍神經，導致淋巴結轉移，對于晚期患者目前仍缺乏明顯改善預后的有效治療方案[4]。此外，20%～50%的術前影像學評估可手術切除的CCA患者在術中探測中仍發現存在無法切除的病灶。因此，術前對CCA的正確診斷、準確的病理生理評估甚至探測分子基因水平的改變在評估CCA的發病機制、治療方式選擇、治療效果及預后等方面具有重要意義。

近年，CCA的檢測方法逐漸增多，診斷的準確性也不斷提高，包括實驗室檢查、病理活檢以及各種影像學檢查。其中影像學檢查包括超聲（ultrasonography，US）、計算機斷層掃描（computed tomography，CT）、正電子發射計算機斷層顯像（positron emission tomography/computerized tomography，PET/CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）[19-21]以及膽道造影。與此同時，隨著精準醫學的提出與計算機科學技術的飛速發展，人工智能（artificial intelligence，AI）技術愈加成熟，在醫學領域應用日益增多，尤其在腫瘤領域應用廣泛。AI技術可以提供大量的醫學數據特征來指導臨床實踐，有助于疾病結果的預測及預后的評估。目前，AI 技術在CCA 診斷和評估方面的應用也逐漸增多。

1 CCA術前的影像學評估

CCA 的診斷金標準是病理組織活檢，但作為有創性檢查，結果容易受到取材部位、范圍以及病人配合度的影響，且不適合在活體上重復施行。研究表明多種影像學方法已經用于術前評估CCA，有助于指導治療策略并改善疾病的預后。

1.1 US

US 通常是評估膽管擴張及肝內腫塊的首選檢查方法，無輻射、無創傷、可行性高、費用低，可以很容易的發現膽管是否擴張、有無腫塊、病灶周圍浸潤深度、門靜脈有無轉移以及進行結石和腫瘤的鑒別，還可根據膽管擴張情況推測病變梗阻部位[5]。研究證實US鑒別良惡性膽管狹窄的準確性可達98%，敏感性可達89%，特異性可達100%[6-7]，表明US 對CCA的診斷具有一定的優勢。

目前超聲造影已經用于術前評估CCA，可實時、靈活多切面操作，能夠發現CT和MRI不能發現的病灶，評價腫瘤微循環灌注情況，提供肝內外膽管分布特征并引導介入治療，且使用的微泡型造影劑不參與體內代謝，對人體器官的損傷小[8]。導管內US（intraductal ultrasonography，IDUS）是較新穎的檢查技術，能清晰顯示膽管和胰管腔，并鑒別良惡性膽管梗阻，有研究報道其診斷準確率高達90%[9]。內鏡US（endoscopic ultrasonography，EUS）成像清晰，對小病灶顯示較佳，可以觀察到黏膜、消化道深層結構及相鄰組織情況，有助于顯示膽管狹窄的形態，對于CCA的浸潤深度、膽管外侵犯的程度及局部淋巴結轉移的情況顯示較佳，還可引導細針穿刺活檢[10]。

然而超聲技術在很大程度上會受到操作者臨床經驗、操作熟練程度、患者肥胖度和配合程度、胃腸脹氣及肋弓遮蓋等影響，從而降低對CCA 的檢出率。IDUS需經內鏡逆行膽胰管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）的協助，且對局部病變及膽道支架術后的評估較差[11]。而EUS 引導的細針穿刺活檢獲取腫瘤組織時存在沿針道播散的風險，并且也依賴于操作者的臨床經驗及技能[12]。

1.2 CT

CT 是診斷CCA 的重要手段，尤其對于肝門部CCA 具有一定的優勢。多層螺旋CT 空間分辨率高，結合增強及多種CT 后處理技術（如多平面重組、最大密度投影、曲面重組及容積再現等），可鑒別良惡性膽管梗阻，清晰顯示CCA 的部位、大小、密度、是否有局部擴散、遠處轉移、有無血管侵犯、淋巴結及鄰近器官受累、膽管擴張程度及有無腹水等，為外科治療方案的確立提供依據[13-15]。研究表明，各種CT技術，如CT 灌注成像、增強CT 及雙能CT 都有助于CCA 的診斷及鑒別診斷，可指導臨床選擇最佳治療策略并一定程度地改善預后[16-20]。除此之外，CT能夠精確地計算肝臟體積及殘肝體積，幫助制定個體化的手術方案，從而縮短手術時間，減少術中失血，提高手術成功率，降低術后并發癥的發生率[21]。

然而CT相較于US或MRI來說，具有電離輻射，對人體有一定的傷害。此外，雖然CT 探測膽管擴張及狹窄的敏感性較高，但評估腫瘤沿膽道延伸浸潤的能力較差，且評估淋巴結轉移的敏感性不如MRI。

1.3 PET

PET是一種無創的評估疾病體內代謝過程的成像技術，目前廣泛應用于多種腫瘤的診斷及療效監測，如肺癌、乳腺癌和結腸癌等[22-24]。目前，18F-FDG PET/CT 已經用于CCA 的評估，其診斷的敏感性為84%～94%，特異性為79.3%～100%[25-26]，尤其對淋巴結轉移及遠處轉移的檢測比較敏感，其敏感性可高達100%[27]。此外，有研究報道18F-FDG PET/CT 可用于鑒別ICC 和DCC，并進一步評估患者的生存及預后[28]。當然，其他示蹤劑，如11C 膽堿和68Ga 前列腺特異性抗原，也用于CCA 的評估，指導臨床選擇最佳治療方案[29-30]。但PET/CT 費用高，不適用于常規檢查，且單純PET的時間和空間分辨率都較差。同時病灶解剖位置、胃腸道和泌尿生殖系統的生理性攝取以及錯誤配準都會降低PET/CT的診斷效能，而且某些病灶存在假陽性或假陰性的結果，也會導致診斷失誤[15，31]。

最近研究發現18F-FDG PET/MRI 也可用于鑒別CCA與其他肝臟腫瘤，并評估CCA的病理分化程度[32-33]。除此之外，PET/MRI 還可以通過定量分析提供腫瘤更豐富的信息，有助于CCA的診斷并判斷其侵襲性及預后，指導制定患者的治療策略[34]。然而，PET/MRI除了存在與PET/CT 一樣的缺陷外，其掃描時間更長，禁忌癥更多，因此不適合作為常規的檢查手段。

1.4 MRI

MRI 是目前診斷CCA 最精確的、無創的影像學方法，軟組織分辨率高，無電離輻射，可清晰顯示肝臟和膽管的解剖學特征、腫瘤范圍及其信號特點，能夠靈敏地發現是否有肝臟及局部或遠處淋巴結轉移、是否有血管侵犯，能夠很好地顯示膽管擴張的程度、狹窄梗阻部位以及全面評估膽管的受累范圍[35]。因此MRI對CCA的診斷、預后評估以及監測療效方面具有十分重要的意義。

目前研究證明磁共振胰膽管成像（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）是評估膽管系統最佳的MRI序列，可鑒別膽道良惡性梗阻，并評估腫瘤沿膽道延伸的情況以及外科手術切除的可能性[33]。彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）的敏感性很高，可以很容易地發現病灶，結合動態增強MRI，有助于發現衛星病灶并評估CCA 的病理生理特點[36-38]。據報道，DWI 結合體素內不相關運動可鑒別ICC 及肝細胞肝癌，指導臨床選擇合適的治療策略，還可以預測CCA Ki-67的表達，從而評估其增殖活性及腫瘤的惡性程度[39-40]。

但MRI 掃描時間長，需要患者長時間保持不動來確保得到高質量的圖像。除此之外，MRI掃描存在較多的禁忌癥，不適用于有嚴重幽閉恐懼癥、心臟起搏器、人工耳蝸植入、安裝顱內動脈夾以及體內存在其他金屬的患者[15]。

1.5 膽道造影

膽道造影能可視化觀察膽管系統，鑒別腫瘤及其他原因所致的膽管狹窄，并評估腫瘤沿膽管延伸浸潤的程度[41]。常用的檢查技術包括ERCP和經皮肝穿膽管造影（percutaneous transhepatic cholangiography，PTC），可用于CCA細胞刷檢和導管內組織取樣[23]。膽道鏡可提高對膽道病變的靶向活檢，其診斷CCA的準確率高達90%，更重要的是還可通過膽道造影放置引流支架達到治療的目的[41]。

然而ERCP 和PTC 是有創檢查技術，依賴于操作者的經驗和技能，操作不當容易引起十二指腸穿孔、膽汁漏、膽管炎、胰腺炎及出血等并發癥[41]。此外，膽道造影檢測惡性膽管狹窄的敏感性較低（43%～81%），對于高位膽管梗阻來說，通常不易顯示病灶周圍的膽道解剖學特征，無法做出準確判斷來指導治療方式的選擇[41]。

2 AI在CCA中的應用

隨著科學技術的發展，影像醫學不斷精進，使人體解剖結構甚至某些功能特征得以清晰顯示，對于病灶檢出、疾病預后、治療療效等的評估具有十分重要的作用。但是傳統的影像學檢查是基于醫生主觀性及半定量的評估，而無法解析包含在影像中的患者細胞、生理及遺傳變異等龐大的影像數字化特征，這些豐富的數字化信息無法為人眼所識別。因此，隨著精準醫學的提出與科學技術的飛速發展，AI技術愈加成熟，在醫學領域應用日益增多，尤其在腫瘤、神經系統及心血管系統疾病方面應用廣泛。AI通過從臨床數據中提取有用的特征及信息，幫助疾病的診治、風險的預警及預后的評估等。其利用精細的算法學習臨床大量的數據，然后修正算法使之最優化再應用于臨床進行相應的分析，從而指導臨床實踐，減少醫師無法避免的診斷及治療錯誤。近年來，AI技術在CCA診斷和評估方面的應用逐漸增多。

2.1 基于CT的AI在CCA診斷和評估中的應用

CT 是診斷CCA 的重要手段，基于CT 的AI 分析也逐漸增多。以往研究表明，基于CT 一般影像學特征及某些臨床參數建立的人工神經網絡可用于鑒別ICC及其他肝臟腫瘤（肝細胞肝癌、血管瘤及肝轉移瘤），其診斷的曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.961，表明人工神經網絡有助于鑒別部分肝臟腫瘤，提高影像醫生的診斷準確率[42]。一些研究者通過回顧性研究發現某些紋理參數與表皮生長因子受體及血管內皮生長因子表達相關，表明影像組學方法可以預測CCA蛋白質表達，且可能對其治療有潛在的影響[43]。最近的幾項研究表明基于增強CT的影像組學模型不僅可以鑒別ICC 與其他腫塊（包括混合型肝細胞-膽管細胞癌及肝膽結石所致的炎性腫塊）（最高AUC達0.942）[44-46]，而且可以預測ICC的淋巴結轉移及臨床預后（最高AUC達0.9224）[47-48]，還可以通過結合相關臨床病理學特征預測PCC術后早期復發的情況（AUC為0.883）[49]。除此之外，Mosconi等[50]基于紋理分析的方法評估了ICC的CT紋理特征與放射性栓塞治療后的客觀緩解、無進展生存及總生存之間的聯系。Chu等[51]通過研究比較ICC的CT影像組學特征及臨床特點，發現基于CT的影像組學分析有潛力預測術前ICC的無效切除。

2.2 基于MRI的AI在CCA診斷和評估中的應用

對于CCA 來說，基于MRI 的影像組學研究已有報道。Logeswaran[52]采用多層感知器自動檢測CCA的MRCP 圖像，發現此方法可用于CCA 的診斷及鑒別診斷，其診斷的正確率為94%。另有文獻探究MRI紋理分析鑒別肝內局灶性病變的價值，發現紋理分析可較好地鑒別ICC、肝轉移瘤及肝膿腫，最高AUC可達0.926[53]。Liang等[54]發現基于增強MRI影像組學特征和臨床數據的諾模圖可用于預測部分肝臟切除術后ICC 的早期復發，指導臨床制定個體化的治療方案。一些研究者通過整合MRI 影像組學特征及相關臨床/免疫組化特征建立相應的預測模型成功預測了部分肝臟切除術后ICC 的早期復發，其最高AUC可達0.949，可指導臨床實施個體化治療[55]。

Xu 等[56]采用支持向量機（support vector machine，SVM）算法建立相應的MRI模型，進一步整合SVM評分、CA199水平及相關MRI影像特征，用于術前預測ICC 患者的淋巴結轉移。使用機器學習算法建立的MRI預測模型可用于評估ECC的病理分化程度及淋巴結轉移，其最高AUC達到了0.9036，表明基于MRI 的影像組學分析有助于臨床診斷與決策，并評估患者的相關預后[57-58]。同時，利用二元邏輯回歸探討了MRI紋理分析在預測ECC腫瘤T分期級別的價值，其AUC 值達0.901，表明MRI 紋理分析有助于預測ECC 的膽管外侵犯情況[59]。Zhou 等[60]采用最小絕對收縮和選擇運算的方法建立了MRI影像組學模型成功預測了肝內腫塊型CCA的微血管侵犯，可指導治療策略的制定并評估患者預后。最近的一項研究表明使用基于增強MRI的機器學習方法可以預測ICC 程序性細胞死亡蛋白1/程序性細胞死亡蛋白配體1（programmed cell death protein 1/programmed cell death protein ligand 1，PD-1/PD-L1）的表達及患者的總體生存率（最高AUC 達0.897），可指導PD-1/PD-L1表達陽性的患者實行靶向阻斷劑的治療并評估其預后[61]。Zhao 等[62]同樣利用MRI 影像組學諾模圖預測了PCC根治性切除術后的1年、3年和5年生存率，有助于評估患者預后并指導臨床的治療。另有研究發現通過整合腫瘤的MRI 和CT 影像組學特征建立的預測模型可用于鑒別肝細胞肝癌、CCA 和混合型肝細胞-膽管細胞癌，有助于指導臨床選擇最佳治療策略[63]。

2.3 其他的AI在CCA診斷和評估中的應用

此外，基于US的影像組學模型也已經被報道用于評估ICC的生物學行為，包括微血管侵犯、周圍神經侵犯、病理分化程度、Ki-67、細胞角蛋白7及血管內皮生長因子的表達，進而指導個體化治療并改善預后[64]。Pattanapairoj 等[65]利用C4.5 算法和人工神經網絡建立了分類模型可提高某些血清學標志物診斷CCA的能力。據報道，Shao等[66]建立了人工神經網絡模型，精確地預測了無法手術切除的CCA病人置入塑料支架的早期狹窄、閉塞的情況，有助于指導無法手術的CCA 病人選擇最佳的治療方式。Tsilimigras等[67]使用機器學習分析ICC 患者的流行病學及臨床病理學特征，確定了三種不同的預后集群，表明采用機器學習描述術前患者的異質性可以幫助醫生進行風險分層，做出最佳的術前治療方案選擇。另一研究基于患者的血漿膽汁酸譜，比較了六種機器學習方法（包括logistic regression，k-nearest neighbors，na?ve bayes，RBF SVM，random forest and extreme gradient boosting）預測CCA 與其他良性膽管疾病的效能，其最高AUC達0.95，表明AI技術有潛力成為篩查良惡性膽管疾病的有效工具[68]。Li等[69]通過機器學習算法分析ICC患者的臨床及病理學數據建立了一個新的個體化評分系統，可用于預測ICC 患者手術切除后的生存預后。段依璠等[70]使用深度學習對CCA 顯微高光譜圖像中的腫瘤區域、肝纖維化區域及其他組織區域進行識別，為CCA病理切片中不同病變區域的輔助診斷提供了一定的參考價值。另有研究基于深度學習對ICC全景病理圖像的多種組織及免疫細胞進行定量分析，提取與患者生存期密切相關的圖像信息，從而實現ICC患者的生存預測[71]。

總之，上述大多數研究均是基于ICC 的CT/MRI影像組學分析，采用不同的機器學習算法建立多種預測模型評估CCA的病理生理及預后，見表1。表明AI技術可以為臨床提供一種客觀、無創地評估CCA的新方法，從而更好的指導臨床實踐，有助于CCA的診療并改善其預后。

表1 AI在CCA診斷和評估方面的應用

3 總結與展望

眾所周知，一種疾病存在多種影像學表現，而不同疾病可能出現相同的影像學表現，因此無論是CCA還是其他腫瘤的診斷及鑒別診斷都存在一定的困難。傳統的影像診斷依賴于放射科醫師基于圖像上異常征象的主觀認知，而AI技術則通過分析大量的影像數據，提供定量客觀的評估。通過結合AI 技術和傳統影像學才能更好地指導臨床決策并評估疾病預后。

我們期望CCA的AI分析不僅僅局限于回顧性、單中心和小樣本的研究，更需要前瞻性、多中心及大樣本的研究來進一步評估其病理生理、生存預后及治療。此外，除了對影像圖像及臨床病理數據分析外，還應該加入相關基因組特征以便更深入地研究CCA。目前AI在CCA診斷和評估方面的應用還處在早期階段，我們相信在不久的將來，AI技術將極大地促進CCA以及其他腫瘤的診療和預后，從而達到精準醫療、實現個體化治療。