腫瘤和神經系統放射性藥物首次臨床應用進展及我國醫用同位素發展展望

劉會攀，楊宇川，陳 躍

1.西南醫科大學附屬醫院核醫學科（瀘州 646000）；2.核醫學與分子影像四川省重點實驗室（瀘州 646000）；3.四川省院士工作站（瀘州 646000）；4.中國工程物理研究院核物理與化學研究所（綿陽 621000）

核醫學利用微量放射性藥物進行診斷與治療，具有簡便安全的特點，在腫瘤、心腦血管疾病的診療中發揮著重要作用。放射性藥物的主要特征包括用藥微量（常在ng 到μg 級）、無藥理學效應、不良反應發生率低。此外，能對疾病起到診療一體化（theranostics）的效果，即標記診斷與治療的放射性核素，結合相同靶點，利用放射性核素衰變產生的γ光子進行單光子發射型計算機斷層成像（SPECT/CT）或正電子發射型斷層成像（PET/CT），再利用放射性核素衰變產生的α粒子、β射線或俄歇電子進行治療。最早的診療一體化代表是放射性碘（131I）用于甲狀腺癌。近年來神經內分泌腫瘤、前列腺癌診療一體化放射性藥物在國際上取得了可喜的發展，用于改善和延長患者生命。

神經內分泌腫瘤（NENs）用68Ga-奧曲肽進行診斷，利用177Lu-或90Y-奧曲肽進行治療，即多肽受體放射性核素治療（PRRT），創建了診療一體化的一個范例，其臨床應用迅速擴展。與其他治療方式相比，無論先前采用何種療法，PRRT 均可在轉移和/或進行性NENs的總體生存期、無進展生存期方面帶來顯著優勢，患者生活質量也大大提高。

前列腺特異性膜抗原（PSMA）在前列腺癌細胞表面特異性高表達，是前列腺癌分子影像與靶向治療的理想靶點。核素標記PSMA 配體在前列腺癌分子影像診斷及靶向治療中具有極為重要的研究價值。

放射性藥物首次臨床應用，確立新放射性藥物在人體內是否按照預期發揮作用，是實驗研究到臨床研究的重要環節。首次臨床應用能夠發現有潛力的放射性藥物，對于有較大潛力的放射性藥物，將會加快臨床試驗研究進程，促進放射性藥物臨床轉化，對放射性藥物的創新發展至關重要。

本文就近年來放射性藥物在腫瘤學、神經學領域中的首次臨床應用進行綜述。

1 腫瘤放射性藥物首次臨床應用

1.1 神經內分泌腫瘤

用各種放射性核素標記的生長抑素類似物（SSAs）已經用于神經內分泌腫瘤的診斷和治療中[1-2]。PRRT已成為不可切除或轉移性胃腸胰腺腫瘤、支氣管肺腫瘤和其他神經內分泌腫瘤治療的主要方法。其展現出極好的安全性、較高的疾病控制率、生活質量改善和生存益處[1]。尤其是在中腸神經內分泌腫瘤中，177Lu-DOTATATE比高劑量長效奧曲肽更為有效，這也促進了美國食品藥品監督管理局（FDA）對該藥的批準[3]。同時，對于該類藥物的改進及其他靶點的選取也在進行中，見表1。

表1 近年來神經內分泌腫瘤放射性藥物首次臨床應用

1.2 前列腺癌

PRRT 的成功應用為商業開發PSMA 靶向治療的臨床價值提供了動力。PSMA 導向PET 成像是前列腺癌的無創性診斷技術，可用于前列腺癌診斷、分期和監測治療反應，監測復發等[10-11]。美國FDA已于2020年12月批準了68Ga-PSMA11的臨床應用。18F標記的PSMA 配體的注冊試驗正在進行，美國FDA 于2021年4月批準其臨床應用。而一項前瞻性、隨機的177Lu 標記的PSMA-617 III 期臨床研究已經完成，實驗結果將很快分布。盡管如此，美國FDA 已于2021年6 月就批準了177Lu-PSMA-617 用于治療PSMA 陽性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。放射性核素治療顯著改善患者的無進展生存率將引起核醫學治療的革新。同樣的，對于該類藥物的改進及其他靶點的選取也在進行中，見表2。

表2 近年來前列腺癌放射性藥物首次臨床應用

1.3 其他腫瘤

除了目前研究比較多的神經內分泌腫瘤和前列腺癌放射性診療藥物，其他作用于腫瘤不同靶點的放射性診療藥物也在臨床研究中。如靶向趨化因子受體4（CXCR4），主要適應癥是血液惡性腫瘤，如多發性骨髓瘤、白血病和中樞神經系統淋巴瘤。另一個非常有吸引力的靶點是成纖維細胞活化蛋白（FAP），它在腫瘤基質的癌相關成纖維細胞和一些癌細胞中高度表達。FAP 導向的診療一體化將能夠使用PET對FAP表達進行成像并靶向腫瘤基質進行治療[24]。當腫瘤細胞，如某些軟組織肉瘤，也表達FAP時，單獨使用FAP配體的治療可能是有效的。對于不表達FAP 的癌細胞，可能需要用FAP 抑制劑靶向腫瘤基質和用藥理學方法靶向癌細胞的聯合療法，以在大多數癌癥中實現更深遠的治療效果[25]。

其他潛在的治療靶點包括在多種預后不良的癌癥中過度表達的整合素（如αvβ6整合素）[25]和黑素皮質素亞型1（一種在大多數黑素瘤中高度表達的受體）[26]，早期臨床研究正在對其進行探索，見表3。

表3 近年來多種腫瘤放射性藥物首次臨床應用

2 神經系統放射性藥物首次臨床應用

近年來，利用大腦PET 顯像劑可對大多數神經退行性疾病進行可視化。這一進展始于β-淀粉樣蛋白PET 顯像劑的批準，以及第一個批準的tau（一種參與微管穩定的微管相關蛋白）PET顯像劑。此外，α-突觸核蛋白、TDP43（43KDA TAR DNA 結合蛋白）、泛素和其他蛋白質聚集體的PET顯像劑也有望用于神經退行性疾病，因為它們代表了不同癡呆和運動障礙的組織病理學特征。

隨著分子腦成像在臨床上的廣泛應用，可以預測未來對神經退行性疾病的定義和診斷方法將受到嚴格的審查。這種模式轉變的主要原因是，目前這些放射性藥物的應用僅停留在神經退行性疾病的診斷方面，尚無法提供改善疾病的治療手段。以阿爾茨海默病為例，最近有人建議基于生物學基礎對其重新進行定義，即通過對淀粉樣蛋白、tau 和神經變性進行診斷測試[52]。一旦靶向治療藥物獲得成功，這種模式轉變將PET和其他分子診斷置于主導地位有望應用于其他神經退行性疾病，見表4。

表4 近年來神經系統放射性藥物首次臨床應用節選

3 近年國際上獲批的診療一體化放射性藥物

近年來診療一體化放射性藥物發展迅速。神經內分泌腫瘤、前列腺癌診療一體化放射性藥物文獻報道、指南發表與FDA批準情況，見表5。

表5 常用診療一體化放射性藥物文獻報道、指南發布與FDA批準時間

國際上放射性藥物在FDA批準10多年前，就已經有臨床研究報道。放射性藥物首次臨床應用早于上市前。歐美核醫學會發布的診療一體化放射性藥物臨床操作指南，也早于FDA 批準以前，說明放射性藥物在FDA批準前，已經在臨床使用，服務臨床。

放射性藥物首次臨床應用美國和德國較多，見圖1。近些年新批準的神經內分泌腫瘤、前列腺癌診療一體化放射性藥物多來源于德國，這與德國放射性藥物首次臨床應用政策支持導向有關。在德國，引進新放射性藥物使用時，只要該藥物制備直接在醫師監管下，即允許醫師為個體患者使用藥物。在一些大學里，這樣的藥物申請會被倫理委員會作為同情用藥進行審查。

圖1 2015年-2020年放射性藥物首次臨床應用報道國家分布（單位：藥物種類）

靶向放射配體療法（radioligand therapy,RLT）將放射性核素連接到腫瘤特異抗原相結合的分子上，將作用距離很短的放射線集中在腫瘤組織局部，從而減少對周圍和全身其它健康組織的損傷。與其它腫瘤治療方法相比，RLT 通過顯像結果來計算達到最佳療效與安全用藥劑量，不受常規耐藥性機制的影響。

68Ga-DOTATATE 成為神經內分泌腫瘤影像診斷的“金標準”，177Lu-DOTATATE成為轉移性神經內分泌腫瘤的一線治療方法，68Ga-PSMA 成為前列腺癌診斷的無創性診斷方法，用于前列腺癌診斷、分期和監測治療反應，177Lu-PSMA 有望成為轉移性去勢抵抗性前列腺癌的一線治療方法。

4 中國醫用同位素規劃及促進放射性藥物首次臨床應用

我國醫用同位素嚴重依賴進口，制約了我國核醫學發展。為了解決制約我國核醫學發展的瓶頸問題，研究人員多渠道提出了支持核醫學發展的建議。

中國工程院于2017 年底設立了由趙憲庚院士擔任負責人的“中國核科學技術發展戰略研究”重大咨詢項目，其中課題3 為“核技術應用”。該課題組（張傳飛、彭述明、楊宇川、陳躍、謝翔等）多次組織國內核醫學及放射性藥物專家（陳躍、張永學、何作祥、楊志、李方、李思進、羅志福、張勁松、劉寧、張福君、張錦明等）研討，通過系統調研分析我國“核與醫”面臨的問題。2019 年10 月初向黨中央呈報《關于扭轉醫用同位素卡脖子局面，建立穩定自主供給體系的建議》的院士建議（2019年第31期，簽署人：趙憲庚、歐陽曉平、夏佳文、陳念念、張傳飛、李思進）。劉鶴副總理10月底做出重要批示“事關人民健康的項目要優先”。為落實院士建議的批示精神，2020年初國防科工局牽頭組織我國醫用同位素規劃編制，并多次召開研討會，積極吸納同位素、放射性藥物、核醫學領域專家意見，國家原子能機構、科技部、公安部、生態環境部、交通運輸部、國家衛生健康委、國家醫療保障局、國家藥品監督管理局聯合，于2021年3月發布了《國家醫用同位素中長期發展規劃（2021-2035年）》，內容包括反應堆、加速器、藥物研發、診療設備、廢物處置、行業規范、核醫學推廣、醫保政策、人才培養等多個方面，我國醫用同位素的發展將極大加快推動我國核醫學的發展。

我國醫用同位素發展目標是建立穩定自主的醫用同位素保障體系，滿足人民日益增長的健康需求。

我國多年來沒有批準新的放射性藥物，在新型放射性藥物研發方面，還有待提高。為了促進我國放射性藥物創新發展，我們可以在放射性藥物首次臨床應用方面學習德國經驗，在有Ⅳ類放射性藥品許可證的醫療機構，允許醫師為個體患者制備和使用新型放射性藥物。通過成立放射性藥物專家委員會，指導放射性藥物高質量發展，克服新型放射性藥物研發、創新、臨床轉化與臨床研究各方面的困難，讓更多診療一體化放射性藥物可以應用于臨床，改善患者預后和延長生命。

5 小結與展望

核醫學利用微量放射性藥物進行診斷與治療，具有簡便安全的特點，核醫學診療是提高人民生命健康水平不可或缺的手段。核醫學高質量發展對推動健康中國的建設具有重大意義。近年FDA先后批準了用于神經內分泌腫瘤成像和治療的診療一體化藥物68Ga/177Lu-DOTATATE，以及用放射性核素標記的PSMA配體成像和治療前列腺癌取得令人振奮的結果。診療一體化放射性藥物在甲狀腺疾病、神經內分泌腫瘤與前列腺癌中發揮著重要的價值，隨著新靶點診療一體化新型放射性藥物的研發，更多放射性藥物首次臨床應用開展，可以預見放射性藥物在肺癌、乳腺癌、肝癌等診療中也將發揮的重要作用，為疾病的診療創造更多的可能。