脆骨—藍鞏膜綜合征并重度骨質疏松癥1例

黃東，陳翰博，羅文東，劉明昊，趙剛

患者，女，62歲，因“背部疼痛1個月，加重伴活動受限1 d”于2020年9月23日入院。既往患者反復胸背部疼痛5年，且無明顯外傷史，2年前橈骨遠端骨折予保守治療。入院查體：急性面容，雙側鞏膜呈藍色，聽力正常。胸椎稍后凸，T5～6對應節段棘突及椎旁肌壓痛及叩擊痛(+)，胸背部旋轉及屈伸活動受限。雙下肢活動正常。骨代謝測定：骨鈣素N端中分子片段 63.09 ng/ml，甲狀旁腺激素 36.63 pg/ml，25-羥維生素D 57.90 nmol/L，β-膠原降解產物(β-CTX) 794.10 pg/ml。血堿性磷酸酶125 U/L。胸椎MR(圖1)示多節段楔形變，T5新鮮壓縮骨折。胸腰椎CT示退行性改變、骨質疏松、T5壓縮骨折。全身骨顯像：T5、T12椎體骨代謝活躍。骨密度測定：T值-4.2(L2椎體)。余檢查未見異常。患者家族中多名親屬確診藍鞏膜，家系圖見圖2，患者弟弟有反復腰椎壓縮骨折病史。診斷為：(1)脆骨—藍鞏膜綜合征(成骨不全癥)；(2)重度骨質疏松癥。患者于局部麻醉下行T5椎體經皮穿刺球囊擴張椎體后凸成形術(PKP術)，術后予碳酸鈣D3片(600 mg/d)+骨化三醇(0.5 μg/d)抗骨質疏松治療，術后5 d胸背部疼痛癥狀明顯減輕，術后2個月隨訪訴胸背部疼痛消失，無其他不適。

注：A. T1序列示T5呈低密度影；B. T2脂肪抑制序列示T5呈高密度影

圖2 脆骨—藍鞏膜綜合征患者家系圖

討 論脆骨—藍鞏膜綜合征又名Van der Hoeve綜合征，是一種由于結締組織紊亂、膠原形成障礙而引起的臨床罕見先天性骨骼發育障礙性疾病，常為常染色體顯性遺傳病，少數為常染色體隱性遺傳病。臨床主要依靠藍鞏膜、反復多發骨折、早發聽力下降、身材矮小等主要臨床癥狀及體征診斷此病，易漏診[1]。Sillence等[2]首先建立了成骨不全亞型的分類：Ⅰ型為常染色體顯性遺傳，伴有藍鞏膜，骨骼脆弱，輕度發育遲緩；Ⅱ型為圍產期致死型，為常染色體隱形遺傳，骨質極度脆弱，常于圍產期死亡；Ⅲ型為常染色體隱性遺傳，骨骼呈漸進性變形且變形嚴重，鞏膜正常；Ⅳ型為常染色體顯性遺傳，中至重度的骨骼脆性，可伴有發育遲緩，鞏膜正常。此后，在2010年Van Dijk等[3]在成骨不全癥修訂分類中總結提出了Ⅰ～Ⅵ型的致病基因。

本病大多數情況是由于常染色體顯性遺傳及COL1A1或COL1A2基因的突變所致[4]，該基因編碼的Ⅰ型膠原蛋白鏈由2條pro-1鏈和1條pro-2鏈交織在一起，COL1A1和COL1A2的基因突變改變了Ⅰ型膠原剛性的三重螺旋結構或數量，從而影響骨骼、皮膚和肌腱細胞外基質的形成。目前相關研究表明，本病至少與16個不同基因位點的不同突變有關，與隱性遺傳成骨不全相關的基因包括CRTAP、FKBP10、LEPRE1、PLOD2、PPIB、SERPINF1、SERPINH1、SP7、WNT1、BMP1和TMEM38B。

不同亞型患者臨床體征有所差異，鞏膜呈藍色可為發現本病的關鍵線索[5]，部分患者可觀察到四肢關節畸形，關節活動度和柔韌性改變。實驗室評估包括堿性磷酸酶、鈣磷水平和破骨活性指標β-CTX可高于正常值，本例患者β-CTX高于正常值表明破骨細胞活躍。影像學檢查可見包括下胸椎和腰椎的雙凹畸形[6]，四肢發育畸形等。骨密度值常處于較低水平，本例患者腰椎最低骨密度值-4.2，屬于重度骨質疏松癥。

對于此病目前尚無有效治療方法，預防骨折、物理治療、骨科手術及抗骨質疏松治療是主要方式，治療目的在于改善患者生活質量、減少骨折次數。外科治療主要針對骨折患者或合并嚴重畸形患者，本例胸椎骨折患者采用PKP術行椎體強化，對嚴重兒童骨骼畸形的手術方式還包括伸縮型髓內釘、截骨矯形等。目前臨床研究表明，使用雙膦酸鹽可作為抗骨質吸收藥物用于治療成骨不全，雙膦酸鹽可有效抑制骨吸收，用于改善骨強度，減輕疼痛和改善骨骼幾何形狀[7]。近年來也有研究表明，地舒單抗可有效抑制RANK配體與其受體結合，從而有效抑制破骨細胞分化和成熟，可用于兒童成骨不全癥的治療[8]。其他治療方法如間充質干細胞(MSCs)異體移植、基因療法可能幫助成骨不全患者產生正常的膠原蛋白從而形成正常的骨骼[7]，目前仍處于進一步研究之中。