康艾注射液聯合貝伐單抗治療對晚期非小細胞肺癌患者循環腫瘤細胞及CA21-1水平的影響

王永峰，郭素敏，王翔，李琛， 胡泊

肺癌是臨床上病死率和發病率均較高的一種癌癥，其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是最為常見的一種類型，約占75%，以咳嗽、痰血、低熱、胸部脹痛為主要臨床表現[1]。目前臨床上多采用化療方案對NSCLC進行治療，其中PC方案最為常見[2]。化療雖然對肺癌患者病死率和癌細胞轉移率具有一定程度的降低效果，延長其預后生存時間，但也存在不良反應較嚴重等不足，降低部分患者的耐受性，最終治療效果不理想[3]。目前臨床上對于NSCLC的治療多以改善預后生存質量，減輕對其他臟器的損傷，減少不良反應，提高機體免疫力，緩解臨床癥狀等為主[4]。但隨著臨床對肺癌逐漸深入的研究，化療結合康艾注射液等中醫綜合治療方案，可以在保證療效的前提下，有效減輕不良反應，改善機體免疫力，提高生存質量[5]。另外，研究顯示，循環腫瘤細胞(circulating tumor cells，CTC)可以脫離腫瘤組織進入機體血液，進而進入其他臟器，引發病灶轉移，因此減少血清CTC水平也顯得尤為重要[6]。現觀察康艾注射液聯合貝伐單抗治療對晚期NSCLC患者CTC及CA21-1水平的影響，為其臨床診治提供參考，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年6月—2020年6月河北省胸科醫院肺腫瘤三科收治晚期NSCLC患者96例的臨床資料，根據隨機數字表法分為對照組(n=43)和觀察組(n=53)。2組臨床資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。所有患者均無家族遺傳史，本研究經醫院倫理委員會批準(審批號：180209)，患者及家屬知情同意并簽署同意書。

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：①符合美國國立綜合癌癥網絡NSCLC臨床指南中關于NSCLC的診斷標準[7]，且經肺組織活檢確診者；②NSCLC分期符合國際抗癌聯盟中關于TNM的分期標準[8]；③預計生存期大于6個月者；④臨床資料完整。(2)排除標準：①合并其他惡性腫瘤者；②對化療過敏或不耐受者；③合并精神系統疾病者；④合并嚴重心、肝、腎功能障礙者。

1.3 治療方法 對照組：患者給予DP方案化療，多西他賽注射液(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司)靜脈滴注，按照75 mg/m2維持1 h，d1；之后給予順鉑注射液(江蘇豪森藥業集團有限公司生產)靜脈滴注，按照75 mg/m2維持滴注2～6 h，d1、2。觀察組：在上述治療的基礎上加用貝伐單抗注射液(bevacizumab,Roche Diagnostics GmbH生產)靜脈滴注，15 mg/m2，21 d 1次；康艾注射液(長白山制藥股份有限公司)40 ml加至5%的葡萄糖溶液250 ml中靜脈滴注，1次/d，1個月為1個療程，共治療3個療程。

1.4 觀察指標與方法 治療前后于清晨抽取患者空腹肘靜脈血5 ml，用含EDTA試管收集血液2 ml待用。余靜脈血3 ml離心取上清，-20℃保存待測。

1.4.1 CTC數量測定： 治療前后，上述抗凝靜脈血采用細胞分選儀系統(廣州安方生物科技有限公司生產，AF-RCF-Ⅱ型)檢測CTC數量。

1.4.2 血清腫瘤標志物測定： 治療前后，采用放射免疫法測定血清癌胚抗原(CEA)、糖類抗原(CA)50水平，采用電化學法測定血清CA21-1水平。

1.4.3 血清血管內皮生長因子(VEGF)測定： 治療前后，采用酶聯免疫吸附法測定血清VEGF水平，相關試劑盒購自上海通蔚實業有限公司，嚴格按照說明書進行操作。

1.4.4 血清免疫功能測定： 上述血清采用流式細胞儀[貝克曼庫爾特商貿(中國)有限公司，Navios 10 COLORS/3LASER 型]測定CD8+T細胞、CD4+T 細胞，并計算CD4+/CD8+T 細胞比值。

1.4.5 不良反應： 觀察記錄2組患者骨髓抑制、黏膜炎、腹瀉、肝腎損害及惡心嘔吐等不良反應發生情況。

1.5 療效評價標準[9](1)完全緩解：病灶完全消失，同時1個月以內未有新病灶出現；(2)部分緩解：病灶直徑減少≥30%， 同時持續時間>1個月，且未有新病灶出現；(3)疾病穩定：病灶直徑減少<30%，增加<20%，同時持續時間>1個月，且未有新病灶出現；(4)疾病進展：病灶直徑增加≥20%，或者有新病灶出現。疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+疾病穩定)/總例數×100%。

2 結 果

2.1 2組臨床治療效果比較 治療后，觀察組疾病控制率79.25%(42/53)明顯高于對照組的60.47%(26/43)，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 2組NSCLC患者臨床治療效果比較 [例(%)]

2.2 2組治療前后血清腫瘤標志物比較 與治療前比較，治療后2組血清CA21-1、CEA、CA50水平均明顯降低，且觀察組降低較對照組更顯著(P<0.01)，見表3。

表3 2組NSCLC患者治療前后血清腫瘤標志物水平比較

2.3 2組治療前后血清CTC及VEGF比較 與治療前比較，治療后2組血清CTC及VEGF水平均明顯降低，且觀察組降低較對照組更為顯著(P<0.01)，見表4。

表4 2組NSCLC患者治療前后血清CTC及VEGF水平比較

2.4 2組治療前后血清免疫功能指標水平比較 與治療前比較，治療后2組患者血清中CD4+、CD4+/CD8+明顯升高，而CD8+均明顯降低，且觀察組改善較對照組更顯著(P<0.01)，見表5。

表5 2組NSCLC患者治療前后免疫功能指標比較

2.5 2組不良反應發生率比較 2組患者黏膜炎、腹瀉、骨髓抑制、肝腎損害、惡心嘔吐等不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表6。

表6 2組NSCLC患者不良反應發生率比較 [例(%)]

3 討 論

貝伐單抗是一種單克隆抗體，對血管內皮生長因子活性具有較好的抑制效果，還可對該細胞信號通路下游信號傳導進行阻斷，進而抑制細胞的轉移、侵襲和生長，對NSCLC治療具有一定的臨床效果[10]。但是貝伐單抗作為一種典型的抗腫瘤血管生成藥物，治療過程中會伴有不同程度的不良反應，影響預后[11]。而中醫認為腫瘤是由于正氣虛弱、外邪入侵、氣血失調、陰陽失調所引起的，NSCLC屬于“咯血”“胸痛”“咳嗽”等范疇，晚期多以本虛標實為主要臨床表現，標實為痰濁壅阻，本虛為氣虛[12]。而化療在滅殺腫瘤細胞的同時，也殺傷正常細胞，致使患者出現熱毒過剩、陰津虧損、氣血虧損等不良反應[13-14]。故而需要通過營衛固本、糾正祛邪、調理氣血等手段減輕不良反應。康艾注射液是一種中藥抗癌藥物，主要成分為苦參、黃芪、人參等中藥。其中黃芪可補氣，人參具有扶正的良效，苦參則可抗癌解毒[15]。現代藥理學研究顯示，人參、黃芪具有抗腫瘤、提高免疫力、促進骨髓基質細胞及造血集落刺激因子表達的作用[16]。本結果提示，康艾注射液聯合貝伐單抗治療NSCLC，效果較好，同時安全可靠。

T淋巴細胞具有免疫調節作用，可對機體免疫內環境產生較好的穩定效果[17-19]。其中CD8+可有效反映抑制性T細胞，CD4+可代表輔助性T細胞。與正常人比較，癌癥人群的CD4+及CD4+/ CD8+等T細胞分化抗原水平明顯較低[20-21]，故而上述指標可有效地對自身免疫水平進行評估。本結果提示，康艾注射液聯合貝伐單抗治療NSCLC可有效改善機體免疫力，緩解病情。CEA是影響肺癌細胞轉移和生長的一種因子。CA50是一種腫瘤糖類抗原，與肺癌腫瘤負荷關系較為密切[22-23]。CA21-1是一種生長于上皮源性腫瘤細胞胞漿中的酸性角蛋白，NSCLC細胞壞死以后會釋放一定量的CA21-1，對NSCLC的診斷、預后評價具有重要的意義[24]。本結果提示，康艾注射液聯合貝伐單抗治療NSCLC可以有效減少腫瘤標志物的生成，改善預后。血清CTC水平是腫瘤轉移和復發的重要危險因素。相關研究顯示，盡早對患者血清CTC水平進行檢測可以有效預防腫瘤轉移，避免疾病惡化，提高治療效果[25-26]。另外，腫瘤的血管不僅可為腫瘤組織提供大量癌細胞，還可輸送大量的營養物質，為腫瘤的遠處轉移提供條件[27]。腫瘤血管形成與體內腫瘤微環境及相關細胞因子調控關系密切。而VEGF可通過與相應受體結合，誘導血管內皮細胞的轉移和增殖，促進腫瘤血管的形成，在腫瘤生長中起著血管構建及血管內皮細胞增殖的作用，是當前血管形成相對較強的促進因子[28]。本結果提示，康艾注射液聯合貝伐單抗治療NSCLC，可以更好地降低新生血管的形成，對腫瘤的轉移和增殖具有較好的抑制效果，改善預后。

綜上所述，康艾注射液聯合貝伐單抗治療晚期NSCLC，可以更好地增強機體免疫力，降低血清CA21-1水平及CTC細胞數量，減少新生血管的形成，抑制腫瘤的轉移和增殖，效果顯著，具有一定的臨床應用價值。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

王永峰：提出研究方向、研究思路，研究選題，論文撰寫，論文修改；郭素敏：設計研究方案、研究流程、統計分析；王翔：提出研究方向，研究思路；李琛、胡泊：實施研究過程，資料收集整理