血漿CTRP3、angptl2水平與老年慢性心力衰竭患者左心室重構的相關性

丁愛梅，曹禎，王向明，陳波，陶正賢

左心室重構是心力衰竭發生及發展的基本機制，慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)患者存在不同程度左心室重構，可造成患者心功能持續惡化。尤其是在老年CHF患者中，受多種代謝性疾病影響，冠狀動脈粥樣硬化程度較重，左心室重構進展速度較快，可進一步引發心律失常及心源性猝死，危及患者生命[1-2]。考慮到左心室重構的嚴重危害，及時評估CHF患者左心室重構程度尤為必要。目前臨床用于評估左心室重構程度的主要手段為超聲心動圖、彩色超聲等，可通過室間隔厚度(inter-ventricular septum thickness，IVST)、左心室短軸縮短率(fraction shortening，FS)及左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness，LVPWT)等指標，反饋患者左心室重構情況[3]。但超聲心動圖、彩色超聲檢查費用較高，而左心室重構需在患者治療期間進行反復評估，不宜采用上述檢查方法。血液指標檢查因具有費用低廉的優勢，逐漸被用于左心室重構評估中。研究指出，血漿補體C1q腫瘤壞死因子相關蛋白3(C1q tumor necrosis factor related protein 3，CTRP3)具有保護血管、抗心肌缺血再灌注損傷的作用，在多種心血管疾病中均發揮一定作用[4]。血管生成素樣蛋白2(angiopoietin like protein 2，angptl2)被證實與CHF患者近期預后相關[5]。推測兩者可能參與左心室重構，但相關研究報道較少，仍待進一步探討。基于此，本研究觀察血漿CTRP3、angptl2水平與老年CHF患者左心室重構的相關性，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月—2020年1月南京醫科大學第一附屬醫院心血管內科收治的93例老年CHF患者的臨床資料進行回顧性分析，男54例，女39例，年齡60～83(68.10±5.27)歲；美國紐約心臟病協會(New York Heart Association，NYHA)[6]分級：Ⅱ級26例，Ⅲ級47例，Ⅳ級20例；原發疾病：冠心病61例，心臟瓣膜病14例，高血壓性心臟病11例，其他7例；CHF病程1～3(1.70±0.42)年。本研究經醫院倫理委員會批準實施(審批號：20171123022)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：①符合CHF診斷標準[7]；②行彩色多普勒超聲心動圖檢查，患者左心室射血分數(left ventricular ejection fractions，LVEF)<50%；③肺部聽診可聞及濕啰音；④患者有呼吸困難、咯血、咳嗽、咯痰等癥狀；⑤患者可伴有急性肺水腫、第三心音奔馬律、靜脈壓>16 cmH2O；⑥合并代謝性疾病，如高血糖、高血脂等，入院時各項指標水平控制在正常范圍內。(2)排除標準：①合并全身感染性疾病的患者；②合并血液系統疾病的患者；③合并心臟瓣膜疾病的患者；④合并肺栓塞的患者；⑤合并急性心肌梗死、急性冠狀動脈綜合征的患者；⑥入院前15 d內使用過抗炎藥物、糖皮質激素類藥物的患者。

1.3 觀測指標與方法

1.3.1 血漿CTRP3、angptl2水平檢測： 于患者入院時，抽取患者空腹肘靜脈血5 ml，加入抗凝劑，以3 000 r/min的速度、15 cm離心半徑離心10 min，取血漿，采用武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司提供的CTRP3、angptl2檢測試劑盒檢測兩者水平，檢測方法均為酶聯免疫吸附試驗。

1.3.2 左心室重構評估：于患者入院時，對患者實施超聲心動圖檢查，儀器選用飛利浦iU22型超聲心動圖儀，選取左心室短軸切面瓣口水平、左心室長軸切面、心尖水平、乳頭肌水平及心尖四腔切面進行探查，記錄患者IVST、FS、LVPWT、LVEF、左心室舒張末期內徑(left ventricular end diastolic dimension，LVEDD)、左心室收縮末期內徑(left ventricular end systolic dimension，LVESD)。檢測3次后計算平均值。

2 結 果

2.1 不同NYHA分級老年CHF患者基線資料比較 不同NYHA分級患者性別、年齡、CHF病程、原發疾病、高血壓、糖尿病、高脂血癥史等基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 不同NYHA分級老年CHF患者基線資料比較 [例(%)]

2.2 不同NYHA分級老年CHF患者血漿CTRP3、angptl2水平比較 血漿CTRP3水平比較，NYHA Ⅱ級>NYHA Ⅲ級>NYHA Ⅳ級；血漿angptl2比較，NYHA Ⅱ級

表2 不同NYHA分級老年CHF患者血漿CTRP3、angptl2水平比較

2.3 不同NYHA分級老年CHF患者左心室重構指標比較 不同NYHA分級老年CHF患者，IVST、LVPWT、LVEDD、LVESD比較，NYHA Ⅱ級NYHA Ⅲ級>NYHA Ⅳ級，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 不同NYHA分級老年CHF患者左心室重構指標比較

2.4 老年CHF患者血漿CTRP3、angptl2水平與左心室重構的相關性 Pearson直線相關性分析顯示，老年CHF患者血漿CTRP3水平與IVST、LVPWT、LVEDD、LVESD均呈負相關(r=-0.728、-0.539、-0.462、-0.559，P均<0.01)，與FS、LVEF呈正相關(r=0.432、0.497，P均<0.01)；血漿angptl2水平與IVST、LVPWT、LVEDD、LVESD呈正相關(r=0.677、0.505、0.468、0.539，P均<0.01)，與FS、LVEF呈負相關(r=-0.503、-0.412，P均<0.01)，見表4。

表4 老年CHF患者血漿CTRP3、angptl2水平與左心室重構的相關性 (r/P)

3 討 論

CHF患者臨床表現缺乏特異性，病情持續進展，而患者臨床表現無明顯改變，不利于制定針對性治療方案。NYHA分級是評估CHF患者病情嚴重程度的重要手段，臨床研究證實，隨NYHA分級增加，CHF患者心肌纖維化程度加重，心室重構進展[8]。

高瑞敏[9]研究進一步證實，CHF患者心室重構程度與預后密切相關，選取心室重構的相關指標，對評估患者預后有重要意義。而老年CHF患者血管老化，血管內皮功能降低，更易出現CHF病情進展，預后風險更高。基于此，本研究觀察CHF患者左心室重構情況，并分析相關指標。結果顯示，不同NYHA分級老年CHF患者中，NYHA Ⅳ級血漿CTRP3水平最低，由低到高依次為NYHA Ⅲ級、Ⅱ級；NYHA Ⅳ級血漿angptl2水平最高，由高到低依次為NYHA Ⅲ級、Ⅱ級，說明隨NYHA分級升高，老年CHF患者血漿CTRP3水平逐漸降低，血漿angptl2水平逐漸升高。分析原因在于，CTRP3與脂聯素擁有相似的分子結構，屬于脂聯素同源異構體，均以同源三聚體為基本結構單位，具有調節機體代謝及能量平衡的作用[10]。研究證實，CTRP3可激活AMPK/PGC-1α依賴性信號通路，進而促進心肌細胞線粒體生物生成，減少心肌細胞凋亡，并可通過激活AMPK，抑制轉化生長因子β，發揮抗心肌纖維化和心室重構的功能，從而提高局部缺血區域心肌細胞存活及再生能力，促進缺血區域血運重建，減輕缺血導致的心肌損傷及心室重構[11-12]。此外，動物實驗還證實，CTRP3可激活PI3K/Akt/eNOS信號途徑，減輕內皮細胞炎性反應及內皮功能障礙[13]。因此CTRP3表達下調時，患者心肌抗缺氧缺血性損傷的能力降低，內皮功能障礙較重，心肌受損及心室重構程度較重，CHF病情較嚴重。angptl2是angpts家族成員之一，由心臟、脂肪組織等分泌，在缺氧狀態分泌增加[14]。因此angptl2表達上調提示患者心肌缺氧性損傷進展。而angptl2表達上調后，可對CHF病情進展產生多方面的作用：angptl2可通過整合素介導的核轉錄因子-κB信號級聯反應，增加多種促炎細胞因子表達[15]；angptl2可結合整合素β3或α4，誘導單核/巨噬細胞黏附、滲出，加速炎性反應進程[16]；angptl2可通過整合素α5β1激活p38增殖蛋白激酶，增加基質金屬蛋白酶表達，進而促進細胞遷移，使白細胞與血管壁黏附[17]。因此angptl2表達上調時，可加重炎性反應，加速血管內皮損傷，促進動脈粥樣硬化進展，進而引起血管狹窄，增加心肌缺氧缺血性損傷，患者病情較重。

本研究結果還顯示，不同NYHA分級老年CHF患者中，NYHA Ⅳ級IVST、LVPWT、LVEDD、LVESD水平最高，由高到低依次為NYHA Ⅲ級、Ⅱ級，NYHA Ⅳ級FS、LVEF最低，由低到高依次為NYHA Ⅲ級、Ⅱ級。其中FS可反映患者心室收縮及舒張功能，降低則表明患者心室收縮功能差，泵血功能異常；IVST可反映患者室間隔肥厚程度，IVST越高，患者室間隔越肥厚；LVPWT可反映患者左室后壁肥厚程度，LVPWT越高，患者左室后壁肥厚程度越高；LVEF越低、LVEDD和LVESD越高，表明患者心室收縮、舒張功能越弱[18-19]；各項指標可綜合反映患者左心室重構程度。研究結果說明，隨NYHA分級升高，老年CHF患者左心室重構加重。左心室重構可造成左心室舒張及收縮功能異常，心臟泵血功能降低，心臟負荷較重，出現心室擴大，心肌損傷持續進展，因此CHF病情較嚴重[20]。

根據上述分析，推測老年CHF患者血漿CTRP3水平及angptl2水平可能與左心室重構有關，進一步Pearson直線相關性分析發現，老年CHF患者血漿CTRP3水平與IVST、LVPWT、LVEDD、LVESD呈負相關，與FS、LVEF呈正相關；血漿angptl2水平與IVST、LVPWT、LVEDD、LVESD呈正相關，與FS、LVEF呈負相關。說明隨CHF病情進展，血漿CTRP3水平降低、angptl2水平升高，患者左心室重構程度加重。主要因CTRP3、angptl2可通過多種機制增加患者心肌缺血缺氧性損傷，并可促進心肌纖維化及心室擴大進程，而上述機制均可引發左心室重構。臨床可根據患者血漿CTRP3及angptl2水平，對患者進行無創動態監測，及時實施抗心肌纖維化、抗動脈粥樣硬化治療，以延緩左心室重構進展。而因本研究未能觀察患者治療期間血漿CTRP3、angptl2水平變化，結論尚有局限，應增加治療期間血漿CTRP3、angptl2水平變化監測，進一步證實血漿CTRP3、angptl2水平與老年CHF患者左心室重構的相關性。

綜上所述，老年CHF患者存在不同程度左心室重構，且隨CHF病情進展，血漿CTRP3水平降低、angptl2水平升高，患者左心室重構程度加重。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

丁愛梅：實施研究過程，論文撰寫；曹禎：實施研究過程，資料搜集整理；王向明：實施研究過程，資料搜集整理；陳波：實施研究過程，統計學分析；陶正賢：設計研究方案，論文審核