維生素D對幽門螺旋桿菌感染治療的研究進展

趙瀚東 詹麗

摘要：幽門螺旋桿菌（HP）是一種主要寄生于胃內慢性傳染性致病菌，其與消化性潰瘍、胃癌等疾病的形成密切相關。目前最常推薦的為四聯療法，即質子泵抑制劑、鉍劑以及聯合兩種抗生素的治療模式。但隨著大量抗生素的使用，HP的耐藥率也逐漸上升，成了根除失敗的關鍵因素，HP根除失敗已成為影響HP感染患者療效及生活質量的關鍵問題。HP根除失敗的其他因素可能與診治不規范、地域、菌株、個體差異等息息相關。有研究表明血清維生素D低水平可能是HP易感性因素之一，因此本文圍繞血清維生素D水平與HP感染相關性進行綜述。

關鍵詞：維生素D;幽門螺旋桿菌;四聯療法

一、概述

幽門螺旋桿菌其形態是一種弧形、盤曲狀的革蘭氏染色陰性細菌，其屬于一種專性微需氧菌，在微氧條件下可以穩定生長[1]。Hp 在世界各地廣泛存在，已有大量研究表明，Hp感染與慢性胃部炎癥、消化性潰瘍、以及胃部腫瘤等多種疾病有關。我國Hp 感染率約為50%～90%，高于發達國家平均水平（50%～70%），各年齡段的 Hp 感染率隨年齡增加而增加，其中年齡在41歲到60歲之間為感染高發階段，年齡超過61歲以上幽門螺旋桿菌的感染力則逐漸降低，各年齡段人群 Hp 感染率存在顯著差異，而男女性別差異不明顯;不同種族，不同信仰以及受教育程度的不同，Hp 感染同樣存在較大差異，這可能與民族風俗、生活習慣、道德標準以及易感人群等原因有關[2]。目前我國常用含有鉍劑的四聯療法清除HP[3]。研究發現，四聯療法總體的 HP 清除率僅占74.9%[4]。HP 清除失敗主要與細菌產生了耐藥性、質子泵抑制劑的代謝途徑、宿主差異、服藥時間長短、年齡、基礎疾病以及病人依從性等多種因素有關[5]。文獻報道細菌耐藥是主要的原因[6]。一些前期的臨床研究表明維生素D缺乏可能與幽門螺桿菌感染的風險增加有關，維生素D可以提高根除幽門螺桿菌的成功率。近來有研究表明，活性維生素 D 參與 幽門螺旋桿菌感染的發生與發展，可緩解幽門螺旋桿菌感染的疾病進程。

二、幽門螺旋桿菌與血清維生素D

維生素D是一種脂溶性維生素，屬于環戊烷多氫菲類化合物，維生素D以維生素D2和維生素D3兩種最主要的形式存在，其在維持體內鈣磷代謝發揮著重要作用外還參與人體多種生理過程。維生素D主要是通過食物獲得，也可通過陽光照射獲得，后者通過陽光照射使得皮膚中 7-脫氫膽固醇（ 7-DHC） 轉化為前維生素 D3，然后與血液中維生素D 結合蛋白（ DBP） 結合，在肝臟維生素D-25-羥化酶作用下轉化為 25-羥基維生素 D3[25-（ OH） D3]，最終在腎臟中通過1α-羥化酶轉化為 1，25-（ OH） 2D3從而發揮作用[7]。

目前多數研究結果支持維生素 D 和幽門螺旋桿菌感染之間具有相關性，在YangL等[8]的一項meta分析中證明幽門螺桿菌陽性患者的平均25（OH）D水平低于幽門螺桿菌陰性的患者，提示維生素D是幽門螺桿菌感染的保護因子。此外，維生素D可以提高根除幽門螺桿菌的成功率。在一項納入414例患者的橫斷面研究中定義血清25（OH）維生素D含量低于20 ng / mL為維生素D缺乏癥，結果表明幽門螺桿菌陽性組中維生素D缺乏癥（<20 ng / mL）的患者多于幽門螺桿菌陰性組，維生素D缺乏可能與幽門螺桿菌感染的風險增加有關[9]。維生素D受體（VDR）是轉錄因子核受體家族的成員，其在先天免疫中起關鍵作用，研究表明幽門螺桿菌感染時胃上皮中VDR的表達上調;VDR在胃粘膜穩態和宿主免受幽門螺桿菌感染中起著重要作用[10]。還發現了兒童幽門螺旋桿菌感染患者的血清維生素D水平較低，在GaoT等[11]一項大型的橫斷面研究中，共納入了6，896名嬰幼兒進行研究，結果表明幽門螺桿菌陽性組血清維生素D缺乏癥明顯高于幽門螺旋桿菌陰性組（P<0.001）。

三、維生素D對幽門螺旋桿菌感染的治療作用

（一）、幽門螺旋桿菌的致病機制

幽門螺旋桿菌是一種微需氧革蘭染色陰性弧狀細菌，在胃潰瘍、十二指腸潰瘍以及活動性胃炎等疾病中是重要的致病菌，另外也參與了胃黏膜的腸上皮化生、萎縮性胃炎等一些癌前病變的發生。幽門螺旋桿菌致病的復雜性與它的自身形態結構、產生的毒素和宿主本身的免疫因素密切相關[12]。也有文獻報道幽門螺旋桿菌本身可以產生粘附素、炎癥介質、細胞毒素并且能夠減弱胃液的黏稠度，從而造成胃液的滲透性降低，增強了幽門螺旋桿菌的穿透性，使其能夠在胃黏膜中扎根生存并且釋放毒素，從而造成胃黏膜的損害，最終導致疾病的發生[13]。

（二）、目前根除幽門螺旋桿菌的常用方法以及存在問題

四聯療法（quadruple chemotherapy）即使用鉍劑、質子泵抑制劑和2種生素聯合根除 Hp 感染，是目前常用根除HP的治療方案。常見的聯合方案為質子泵抑制劑（PPI）+鉍劑+四環素+甲硝唑或者質子泵抑制劑（PPI）+鉍劑+四環素+呋喃唑酮，服用14天左右。停藥4周后，復查 Hp的根除情況。但現在由于抗生素的使用，幽門螺旋桿菌對抗生素的耐藥性越來越強，根除率也在逐漸下降[14]。這是目前我們面臨的主要問題。也有文獻報道益生菌聯合四聯方案有較好的根除效果[15]。其他的治療方法如生活習慣干預[16]、心理干預[17]等。因此面對目前HP存在對抗生素的耐藥性迫使人們尋求新的治療方案，有研究表明血清維生素D水平與幽門螺旋桿菌的感染有一定程度的關聯性。

（三）、維生素D水平與HP感染的臨床性研究

近年來血清維生素D低水平與幽門螺旋桿菌易感性及是否根治成功成為熱點研究。在一項研究中，定義第一組（充足）的維生素D≥20 ng / mL，而第二組（不足）的維生素D <20 ng / mL。結果表明，與成功治療組相比，根除失敗組的平均25[OH] D水平顯著降低[18]。也有研究表明25-OH維生素D缺乏可能被認為是與根除幽門螺桿菌失敗有關的危險因素，這可能導致在根除幽門螺桿菌之前需要補充維生素D[19]。AnticoA等對幽門螺桿菌感染性胃炎患者的血清維生素D濃度進行測定，表明血清維生素D低水平可能是胃黏膜上皮易被侵襲的誘因。在一項多中心觀察性前瞻性隊列研究中表明高水平的血清維生素D水平與低水平的血清維生素D相比前者幽門螺桿菌的根除率更高（P = 0.005）[20]。

各種研究報道了2型糖尿病（T2DM）的幽門螺桿菌根除率較低，再感染率更高。維生素D具有抗炎和免疫調節活性，據報道維生素D受體（VDR）在對幽門螺桿菌的抗菌活性中具有作用。在HuangB[21]等研究中，其目的是評估25-羥基維生素D在T2DM中根除幽門螺桿菌中的作用。該研究結果表明：根除失敗組的維生素D平均濃度低于根除成功組且通過激活維生素D的使用將血清25-羥基維生素D升高至適當水平可以提高根除率。

（四）、維生素D對HP的作用機制

有研究表明維生素D3治療通過激活PDIA3受體引起溶酶體降解功能恢復，從而促進PDIA3-STAT3蛋白復合物的核易位并隨后上調MCOLN3通道，從而使溶酶體Ca（2+）釋放增強和溶酶體酸化正常化。而溶酶體降解功能恢復后就可以驅動幽門螺桿菌通過自身溶酶體途徑消除[22]。一種源自維生素D3分解的茚化合物，也具有抗菌作用。在WanibuchiK[23]等項研究中，使用維生素D2或維生素D3為原料合成了新的茚化合物。其研究結果表明，這種新合成的茚化合物的烷基具有與幽門螺桿菌膜脂質成分的二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺（di-14：0 PtdEtn）相互作用的關鍵構象，從而最終誘導了細菌的分解。另外，幽門螺桿菌顯示出對諸如3-羰基類固醇，維生素D和茚化合物的脂質的細菌分解作用的高度敏感性[24]。這些脂質也被認為與幽門螺桿菌膜的肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺具有相互作用，并最終賦予該細菌殺菌作用。有研究表明維生素D3分解產物也可通過膜二甲基豆蔻酰-磷脂酰乙醇胺（di-14：0 PE）增強對幽門螺桿菌的有效殺菌作用[25]。

四、小結

血清維生素D低水平與幽門螺旋桿菌感染相關，聯合維生素D補充劑是否可以提高HP的根除率尚待評估。這需要大樣本隨機病例對照來進一步驗證，方便為以后HP的根除以及與HP感染相關疾病的治療提供新的思路。所以說HP高感染率以及低根除率現如今還是我們面臨的一大挑戰。我們要繼續對HP本身的生物特性、形態結構以及HP的致病機制進行研究，從而為根除HP尋求更有效治療方法。

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